新研究揭示DNA突變對終生血細(xì)胞產(chǎn)生的影響
在一項新的研究中，來自韋爾科姆基金會桑格研究所、劍橋干細(xì)胞研究所和歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）旗下歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI）的研究人員發(fā)現(xiàn)了基因突變?nèi)绾卧谏牟煌瑫r期劫持血細(xì)胞的產(chǎn)生。他們展示了這些變化與衰老和與年齡有關(guān)的疾?。òㄑ┑漠a(chǎn)生有何關(guān)系。這項新的研究代表著首次探討了基因突變對細(xì)胞生長動態(tài)的終身影響。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis”。
所有人類細(xì)胞在一生中都會獲得其DNA的遺傳變化，即所謂的體細(xì)胞突變，其中一個特定的突變子集會驅(qū)動細(xì)胞增殖。這在造血干細(xì)胞中很常見，并導(dǎo)致具有相同突變的細(xì)胞群體（稱為克?。┑纳L。這種稱為克隆性造血（clonal hematopoiesis）的過程隨著年齡的增長而變得無處不在，并且是罹患血癌和其他年齡相關(guān)疾病的一個風(fēng)險因素。
為了了解克隆性造血是如何和何時產(chǎn)生的，它是如何受到衰老的影響，以及它與疾病的關(guān)系，這些作者跟蹤了385個55歲以上的人的近700個血細(xì)胞克隆，這些人是SardiNIA縱向研究的一部分。參與者定期捐獻(xiàn)血液樣品，時間長達(dá)16年。
對這些血液樣本的DNA測序顯示，在研究期間，92.4%的血細(xì)胞克隆以穩(wěn)定的指數(shù)速度擴(kuò)張。這種擴(kuò)張速度主要受每個克隆中突變基因的性質(zhì)的影響。
在捕捉到血細(xì)胞克隆在生命后期的行為后，這些作者使用數(shù)學(xué)模型來推斷它們在整個人類壽命的生長模式。他們發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，血細(xì)胞克隆的行為發(fā)生了巨大的變化，這取決于突變基因的身份。
首先，由DNMT3A基因突變驅(qū)動的血細(xì)胞克隆在年輕人中快速擴(kuò)張，然后在老年時減速。其次，由TET2突變驅(qū)動的血細(xì)胞克隆出現(xiàn)并在整個生命過程中均勻增長，因此在75歲以后它們變得比攜帶DNMT3A突變的克隆更常見。終末，剪接基因（U2AF1和SRSF2）發(fā)生突變的克隆只在生命的后期擴(kuò)展，并表現(xiàn)出一些較快的增長。
實驗流程及克隆性造血突變特征。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04785-z。
這些隨年齡變化的克隆行為反映了不同類型血癌出現(xiàn)的頻率，并揭示了與快速克隆生長相關(guān)的突變更有可能導(dǎo)致惡性腫瘤。
論文共同作者、韋爾科姆基金會桑格研究所博士生Margarete Fabre博士說，“我們的研究結(jié)果揭示了后天的基因變化如何在我們的一生中劫持血液形成，畢竟正常的造血干細(xì)胞與攜帶白血病前突變的造血干細(xì)胞在競爭。了解為什么一些突變在年輕時占上風(fēng)，而另一些則在年老時占上風(fēng)，可能幫助我們找到保持血細(xì)胞健康和多樣性的方法?！?/span>
論文共同通訊作者、EMBL-EBI的Moritz Gerstung博士說，“我們首次能夠使用基因組分析來了解我們血液中突變克?。╩utant clones）的過去、現(xiàn)在和未來。這些數(shù)據(jù)表明血細(xì)胞克隆的動態(tài)在幾年內(nèi)是驚人地可預(yù)測的，但也強(qiáng)調(diào)了它們在一生中以我們還不了解的方式變化。”
論文共同通訊作者、劍橋干細(xì)胞研究所血液學(xué)醫(yī)學(xué)教授George Vassiliou說，“我們的研究總體上揭示了年齡增長和我們血細(xì)胞DNA突變之間的驚人互動，這種互動表現(xiàn)為不同年齡段攜帶不同突變的血細(xì)胞擴(kuò)張。值得注意的是，這些變化導(dǎo)致在不同年齡段出現(xiàn)不同類型的血癌，并有不同的進(jìn)展風(fēng)險。有了這種新的認(rèn)識，科學(xué)家們可以開始開發(fā)方法和治療手段，以阻止血癌產(chǎn)生。”
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