復旦大學: 小核酸藥物在肺腺癌耐藥中的新發(fā)現(xiàn)
肺癌是常見的癌癥之一(占總病例的11.4%)，仍然是癌癥死亡的主要原因(占總癌癥死亡的18.0%)，其中肺腺癌(LUAD)占大多數(shù)。目前，手術結合圍手術期化療或放射治療仍然是肺部惡性腫瘤的標準治療方法。
根據(jù)國家癌癥綜合網(wǎng)絡(NCCN)指南(v3.2021)的建議，以鉑類化合物為基礎的聯(lián)合化療，如順鉑(CDDP)和培美曲塞(PEM)，幾十年來一直是LUAD活躍的一線治療方案。然而，在LUAD患者中，CDDP/PEM的抗腫瘤效果往往受到固有或獲得性多藥耐藥(MDR)的限制，從而導致治療失敗和預后不良。
盡管在腫瘤細胞調(diào)控藥物外排、DNA損傷修復、細胞周期和細胞凋亡以及影響細胞命運的信號通路等方面進行了廣泛的研究，但可能驅(qū)動CDDP/PEM多藥耐藥的關鍵因素和機制仍然不清楚。
近日，來自復旦大學的研究者們在Molecular Therapy: Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“miR-6077 promotes cisplatin/pemetrexed resistance in lung adenocarcinoma via CDKN1A/ cell cycle arrest and KEAP1/ferroptosis pathways”的文章，該研究結果表明miR-6077在LUAD對CDDP/PEM的敏感性中發(fā)揮了關鍵作用，從而為臨床克服化療耐藥提供了一種新的治療策略。
肺腺癌(LUAD)是世界上常見的惡性腫瘤之一。順鉑(CDDP)加培美曲塞(PEM)聯(lián)合化療仍然是主要的治療方案，但化療耐藥性極大地限制了其治療潛力。在這里，通過CRISPR-Cas9篩選，研究者確定miR-6077是LUAD中CDDP/PEM耐藥的關鍵驅(qū)動因素。
功能實驗證實，在細胞系和患者來源的異種移植模型中，異位過表達miR-6077使LUAD細胞對CDDP/PEM減敏。通過細胞內(nèi)RNA測序和CDDP/PEM治療患者樣本的單細胞測序，研究者觀察到CDDP/PEM誘導CDKN1A和Keap1上調(diào)，進而分別激活細胞周期停滯和鐵死亡，從而導致細胞死亡。通過miRNA下拉實驗，研究者確定并驗證了miR-6077靶向CDKN1A和Keap1。
此外，研究者還證明miR-6077通過CDKN1A-CDK1介導的細胞周期停滯和Keap1-NRF2-SLC7A11/NQO1介導的鐵死亡來保護LUAD細胞免受CDDP/PEM誘導的細胞死亡，從而導致體內(nèi)和體外多個LUAD細胞產(chǎn)生化療耐藥。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)GMDS-AS1和LINC01128通過海綿化miR-6077使LUAD細胞對CDDP/PEM增敏。
機制示意圖
總之，這項研究提供了首次報道的全面證據(jù)，表明miR-6077導致了對CDDP/PEM的耐藥性，是接受聯(lián)合化療的LUAD患者的預后生物標志物。研究者闡明了CDKN1A和Keap1的特異性靶向是miR-6077減輕CDDP/PEM誘導的G2/M期停滯和鐵死亡的分子機制。
此外，GMDS-AS1和LINC01128作為miRNA海綿發(fā)揮作用，從而在調(diào)節(jié)LUAD化療耐藥方面產(chǎn)生與miR-6077相反的作用。因此，這些發(fā)現(xiàn)對于我們理解LUAD多藥耐藥的發(fā)展具有重要意義，靶向上述不同的分子可能為LUAD對CDDP/PEM治療不敏感提供新的治療策略。
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