諾華（Novartis）近日公布了新型靶向抗癌藥Scemblix（asciminib，ABL001）3期ASCEMBL試驗(yàn)的長期（96周）隨訪數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：在先前已接受過至少2種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的費(fèi)城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者中，Scemblix與輝瑞靶向抗癌藥Bosulif（bosutinib，博舒替尼）相比，主要分析時(shí)（24周）的優(yōu)越療效和安全性，在長期隨訪時(shí)（96周）繼續(xù)加強(qiáng)。這些結(jié)果繼續(xù)支持Scemblix在先前接受過至少2種TKI的Ph+CML-CP患者中的應(yīng)用，并有潛力通過差異化的作用機(jī)制改變臨床護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。
Scemblix是一種激酶抑制劑，于2021年10月獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療先前已接受過至少2種TKI治療的Ph+CML-CP成人患者。Scemblix是一款STAMP抑制劑，是一款通過特異性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）發(fā)揮作用的CML治療藥物。目前已上市的競(jìng)爭(zhēng)藥物，是通過與BCR-ABL1蛋白的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。Scemblix通過作用于該激酶的另一部分，即ABL肉豆蔻?？诖⊿TAMP）發(fā)揮作用，可將BCR-ABL1鎖定為非活性構(gòu)象。因此，Scemblix可幫助解決CML患者對(duì)TKI的耐藥性，并克服與白血病細(xì)胞過度產(chǎn)生相關(guān)的缺陷型BCR-ABL1基因突變。
此次公布的96周隨訪數(shù)據(jù)顯示：治療第96周時(shí)，Scemblix治療組（n=157）與Bosulif治療組（n=76）相比主要分子學(xué)反應(yīng)率（MMR）提高了一倍以上（37.6% vs 15.8%），較之前的分析大幅增加（24周MMR：25.5% vs 13.2%；p=0.029）。Scemblix治療組MMR維持至少72周的概率為96.7%（95%CI:87.4-99.2），反映了療效的長期持久性。盡管Scemblix組患者的藥物治療時(shí)間較長，中位數(shù)為23.7個(gè)月，而Bosulif組為7.0個(gè)月，但新的96周分析顯示，Scemblix治療組因不良事件導(dǎo)致的停藥率比Bosulif組低3倍以上（7.7% vs 26.3%）。自24周初步分析以來，沒有新的治療死亡報(bào)告。
除了與主要分析一致的持久反應(yīng)外，Scemblix治療組患者與Bosulif組相比有更高比例的患者在治療第96周達(dá)到BCR::ABL1≤1%（45.1% vs 19.4%）。Scemblix組合Bosulif組中常見的（在任何治療組中＞10%）級(jí)別≥3級(jí)不良事件分別為血小板減少（22.4%，9.2%）、中性粒細(xì)胞減少（18.6%，14.5%）、腹瀉（0%，10.5%）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（0.6%，14.5%）。這些不良事件的數(shù)值與24周和48周分析時(shí)報(bào)告的數(shù)值相似。
奧古斯塔大學(xué)喬治亞癌癥中心Jorge E.Cortes博士表示：“許多CML患者會(huì)對(duì)現(xiàn)有療法產(chǎn)生耐藥性，并且隨著時(shí)間的推移治療副作用會(huì)影響生活質(zhì)量。令人鼓舞的是，96周隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)，長期使用Scemblix治療的患者顯示出持續(xù)且不斷提高的療效和良好的耐受性。這些96周數(shù)據(jù)顯示了Scemblix的潛力及其獨(dú)特的作用機(jī)制，有潛力改變CML的治療模式。”
asciminib化學(xué)結(jié)構(gòu)式
近年來，CML的治療已取得了進(jìn)展，臨床醫(yī)生在治療Ph+CML患者時(shí)可以在少數(shù)TKI中進(jìn)行選擇，其中包括諾華的Gleevec（格列衛(wèi)，imatinib，伊馬替尼）和Tasigna（nilotinib，尼洛替尼 ）。大多數(shù)接受藥物治療的患者在10年后仍然存活，但仍有疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。
雖然對(duì)初始治療產(chǎn)生耐藥性的患者可以轉(zhuǎn)而使用另一種TKI（即：序貫TKI治療），但許多已批準(zhǔn)的治療藥物針對(duì)的是ABL1激酶上相同的ATP結(jié)合位點(diǎn)。這些療法之間的相似性意味著該激酶一個(gè)區(qū)域的突變會(huì)使許多藥物失效。也就是說，序貫TKI治療可能與增加的耐藥性和不耐受性相關(guān)。
作為一種STAMP抑制劑，Scemblix能夠克服BCR-ABL1的ATP結(jié)合位點(diǎn)上的突變，這可能有助于解決CML后期治療中的TKI耐藥性并可能解決脫靶活性，從而改善患者的預(yù)后。此前，美國FDA已授予asciminib快速通道資格（FTD）。2021年2月，F(xiàn)DA授予asciminib 2個(gè)突破性藥物資格（BTD）：（1）用于治療先前已接受過至少2種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療、費(fèi)城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者；（2）用于治療攜帶T315I突變的Ph+CML-CP成人患者。
目前，諾華正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，評(píng)估Scemblix用于已接受多種療法的CML患者，以及聯(lián)合其他TKI用于治療新診斷的CML患者。
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