免疫療法正在改寫胃/食管胃結(jié)合部腺癌（G/GEJAC）的治療格局，這一藥物治療市場三巨頭中的BMS和MSD正是得益于其PD-1療法，而另一個(gè)羅氏得益于HER2靶向療法赫賽汀。如何選擇聯(lián)用策略，以及挖掘其他特殊人群藥物治療，是接下來這一市場藥物臨床開發(fā)所面臨的問題。
免疫療法聯(lián)用增加
由于免疫療法單藥在胃癌中療效有限，目前均是與化療或靶向治療聯(lián)用，以提高療效。Nivolumab和Pembrolizumab已經(jīng)分別在HER2陰性和陽性的胃食管癌一線治療中前列。
2021年4月，Nivolumab聯(lián)合化療獲批用于HER2陰性晚期胃癌、食管癌一線治療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)。而后的5月，Pembrolizumab聯(lián)合Trastuzumab和化療獲批用于HER2陽性晚期胃癌、食管癌一線治療。同時(shí)，在7月，Pembrolizumab自愿撤回了單藥用于PD-L1陽性胃癌三線治療的適應(yīng)癥。
2022年5月28日，BMS率先拿下了用于HER2陰性晚期食管鱗癌一線治療適應(yīng)癥，從單純化療的格局轉(zhuǎn)向開啟雙免疫療法。美國FDA批準(zhǔn)兩種基于nivolumab的治療方案（與含氟嘧啶和含鉑化療聯(lián)用；與抗CTLA-4抗體ipililumab聯(lián)用）。
免疫療法進(jìn)入胃癌和食管癌一線療法
其他PD-1抗體，包括Tislelizumab等，也在進(jìn)行與化療聯(lián)用于HER2陰性G/GEJAC患者一線治療III期試驗(yàn)。
聯(lián)用策略也不止運(yùn)用在與化療，與抗血管生成和和其他免疫相關(guān)靶點(diǎn)的聯(lián)用也變得越來越重要，Pembro正在進(jìn)行與VEGFR抑制劑lenvatinib+化療聯(lián)用作為G/GEJAC一線治療的III期試驗(yàn)NCT04662710）。Nivolumab在與Relatlimab (LAG-3抗體)+化療聯(lián)用作為G/GEJAC一線治療的III期試驗(yàn)。
當(dāng)一線治療格局已經(jīng)改變后，后續(xù)產(chǎn)品如何臨床開發(fā)也面臨著問題。一是化療藥的選擇，化療依然是進(jìn)行一線治療聯(lián)合探索的基礎(chǔ)，與化療聯(lián)用對比化療單藥目前的研究更傾向于使用更好的化療選擇。在KEYNOTE-590試驗(yàn)中，Pembrolizumab與順鉑+FU聯(lián)合進(jìn)行試驗(yàn)，但順鉑已不再是胃癌一線化療優(yōu)選；而Nivolumab選擇聯(lián)用的XELOX或FOLFOX是目前一線化療的更好選擇。二是對照組的選擇，后期管線藥物在進(jìn)行III期確證性試驗(yàn)?zāi)壳懊媾R的一個(gè)主要問題是一線標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生了變化，免疫療法成為無論HER2陽性或者陰性胃癌人群的一線標(biāo)準(zhǔn)療法，目前大多試驗(yàn)在 HER2 陰性人群中對照組仍選擇了單純化療，而后來者也許在真正尋求上市批準(zhǔn)的時(shí)候，還需要增加證明是否真的比一線免疫療法更具優(yōu)勢。
HER2陽性新療法
約有20%的G/GEJAC患者為HER2陽性。對于HER2陽性患者，目前單純的HER2靶向藥療效表現(xiàn)不佳，開發(fā)主要策略是采用新的作用機(jī)制或增加聯(lián)用來提高療效。
ADC是策略之一，第一三共和阿斯利康共同開發(fā)的靶向HER2的ADC藥物T-DXd( trastuzumab deruxtecan) 被FDA獲批用于治療既往接受過基于曲妥珠單抗方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性G/GEJAC患者?；陔S機(jī)關(guān)鍵DESTINY-Gastric01 II期試驗(yàn)，與接受化療的患者（n=62）相比，T-DXd治療組的患者（n=126）的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%，中位OS為12.5個(gè)月vs. 化療8.4個(gè)月。T-DXd在HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療優(yōu)異的療效也有可能加速在斬獲這一適應(yīng)癥。
雙重HER2靶向也是策略之一，Zymeworks公司開發(fā)的雙特異性抗體zanidatamab能雙重HER2信號阻斷，增加HER2蛋白從細(xì)胞表面的清除，以及提高抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。百濟(jì)神州買入中國區(qū)開發(fā)權(quán)益，在今年ASCO上公布了Zanidatamab與抗PD-1抗體tislelizumab和CAPOX化療方案聯(lián)用，作為HER2陽性G/GEJAC一線治療試驗(yàn)結(jié)果，ORR達(dá)75.8%。疾病控制率為100%，緩解持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月到18.2個(gè)月以上。目前這一組合可以與Pembro+trastuzumab+化療三聯(lián)療法相競爭。
Zanidatamab+tislelizumab+化療用于胃癌一線I/II期試驗(yàn)結(jié)果
目前還沒有HER2靶向治療作為二線治療能顯示優(yōu)于化療的OS，這可能是因?yàn)榛?trastuzumab的治療后HER2表達(dá)的缺失。Seagen開發(fā)的小分子HER2抑制劑Tucatinib，正在進(jìn)行名為MOUNTAINEER-02 II/III期試驗(yàn) (NCT04499924)，評估Ramucirumab+紫杉醇+圖卡替尼+曲妥珠單抗的四聯(lián)療法對比Ramucirumab+紫杉醇作為二線治療的療效。
除了HER2本身，其他靶點(diǎn)也在與曲妥珠單抗和/或Cyramza中的一種或兩種聯(lián)用起來。這包括ALX Oncology的evorpacept（CD47 抑制劑），正在研究與曲妥珠單抗和ramucirumab聯(lián)合用于作為HER2陽性胃癌的二線治療，Ib期研究中ORR為72%。再鼎醫(yī)藥也在進(jìn)行腫瘤電場療法（TTFields）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（XELOX化療或聯(lián)合曲妥珠單抗用于治療HER2陽性患者）作為一線治療胃腺癌的2期臨床研究EF-31，ORR為50%。
其他特定突變類型
對于HER2陰性患者，針對特定患者亞群的新藥也成為開發(fā)熱門，包括FGFR2、CLDN18.2等。
5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b擴(kuò)增和過表達(dá)，HER2陰性胃癌中FGFR2b陽性比例達(dá)30%。這一靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)很早，也有不少酪氨酸激酶涵蓋這一靶點(diǎn)，但并沒有在胃癌中顯示出確證療效，直至Bemarituzumab在名為FIGHT的試驗(yàn)中一戰(zhàn)成名，這將可能帶領(lǐng)這個(gè)舊靶點(diǎn)進(jìn)入胃癌的黃金時(shí)代。
Bemarituzumab是一種FGFR2b受體特異性IgG1抗體，可以選擇性阻斷FGFR2b介導(dǎo)的生長因子信號。在II期名為FIGHT的試驗(yàn)bemarituzumab聯(lián)合mFOLFOX6化療對比化療作為HER2陰性、FGFR2B陽性的胃腺癌患者，bemarituzumab組顯示生存獲益，PFS為9.5mos vs.安慰劑7.4mos，死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低42%（未達(dá)到vs. 12.9mos, HR=0.58, p=0.027）?；诖私Y(jié)果也正在展開注冊性III期試驗(yàn)。
Bemarituzumab用于胃癌一線正在開展的試驗(yàn)
約30%的HER2陰性患者被認(rèn)為患有超過70%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CLDN18.2，特別是在胃癌和胰腺癌，進(jìn)展至快的是Astellas Pharmaceutical的CLDN18.2單抗zolbetuximab，目前正在進(jìn)行與 mFOLFOX6聯(lián)用對比mFOLFOX6作為胃腺癌一線療法的III期試驗(yàn)。除了單抗外，不少產(chǎn)品選擇開發(fā)ADC或與其他T細(xì)胞靶點(diǎn)雙抗。很多公司在這一靶點(diǎn)快馬加鞭布局，自研之外的合作也大幅度增加。今年上半年就有兩個(gè)大交易，4月，和鉑醫(yī)藥與阿斯利康就Claudin18.2/CD3雙抗HBM7022展開合作，和鉑醫(yī)藥至高可獲得3.25億美元的里程碑付款，5月禮新醫(yī)藥的LM-302與美國Turning Point公司達(dá)成的合作總金額超過10億美元。除了單抗外，不少產(chǎn)品選擇開發(fā)ADC或與其他T細(xì)胞靶點(diǎn)雙抗。
目前處于臨床開發(fā)階段的主要CLDN18.2靶向藥物
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