Science子刊：揭示引發(fā)前列腺癌藥物耐受性的新型分子機制
前列腺癌是美國男性常見的一種癌癥，由于能早期發(fā)現(xiàn)以及采用了雄激素剝奪療法，很多患者都能存活很長時間，然而，盡管患者得益于療法，大部分患者仍然會出現(xiàn)藥物耐受性以及疾病的復發(fā)。
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Translational Medicine上題為“Chronologically modified androgen receptor in recurrent castration-resistant prostate cancer and its therapeutic targeting”的研究報告中，來自華盛頓大學等機構的科學家們通過研究揭示了前列腺癌細胞如何通過雄激素受體蛋白的分子修飾來對療法產(chǎn)生耐藥性，同時他們還識別出了一種潛在的療法能克服癌細胞這種耐藥性。
幾十年來，雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy）一直是前列腺癌治療的主流策略，這種療法的目的就是通過靶向作用雄激素受體信號的外科手術或其它療法來減少患者機體中刺激前列腺癌細胞生長的雄激素水平。雄激素剝奪療法能極大改善患者的存活率，但患者幾乎總是會出現(xiàn)疾病復發(fā)，即去勢難治性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer）?？茖W家們還發(fā)現(xiàn)，耐藥性主要是由于通過不同的機制來重新激活雄激素受體信號，為此，研究人員開發(fā)了諸如恩雜魯胺和阿比特龍等新型藥物來克服這種耐受性，但不幸的是，患者也會在相對較短的時間里對這些藥物產(chǎn)生耐受性，如今研究人員識別出了這些新一代藥物的多種耐藥性機制，但這些修飾似乎并不存在于所有患者機體中，這就表明或許還存在其它耐藥性機制。
這項研究中，研究人員想通過研究識別出前列腺癌患者對恩雜魯胺和阿比特龍的替代性耐受機制，他們進行了一系列實驗室研究，重點分析了雄激素受體的分子修飾以及其與其它蛋白質和DNA之間的相互作用，結果發(fā)現(xiàn)，雄激素受體或許會在兩個不同的位點發(fā)生化學修飾，首先，一個磷酸基團會被名為ACK1的蛋白添加到雄激素受體蛋白上，這種化學修飾或許就允許進行第二次修飾，在這一過程中，一種乙?；幕瘜W基團就會被添加上去。這種修飾發(fā)生在雄激素受體的一種特殊位置，從而就使其變得較為活躍，即使在藥物恩雜魯胺存在的情況下依然如此，這些組合性的事件或許就會導致一種正反饋回路發(fā)生，而在此期間，雄激素受體會進一步增加自身的水平以及ACK1蛋白的水平。
研究人員在小鼠實驗中證實了這些分子修飾的重要性，他們利用一種名為(R)-9b能靶向作用ACK1的ACK1抑制劑來治療對恩雜魯胺/阿比特龍耐受性的前列腺癌或許就能抑制腫瘤生長，并能降低ACK1、雄激素受體以及雄激素受體所調節(jié)的其它關鍵基因的表達水平；重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，相比正常前列腺組織而言，ACK1的表達水平以及修飾后的雄激素受體或許在前列腺癌患者的樣本中表達水平較高，而且其表達在整個癌癥進展過程中會不斷增加。
研究者Nicholas Lawrence博士說道，這些綜合性的觀察性結果表明，這些雄激素受體修飾事件和蛋白質相互作用對于去勢難治性前列腺癌的發(fā)生非常重要。而識別出ACK1激酶抑制劑或許就能有力挫敗上述兩種修飾，實際上，ACK1抑制劑目前尚未進入臨床試驗，這些數(shù)據(jù)或許就為開發(fā)治療去勢難治性前列腺癌的新型療法奠定一定的基礎，而這是目前科學家們正在努力的方向。
綜上，本文研究結果表明，這些研究數(shù)據(jù)揭示了雄激素受體中的時間修飾過程，從而就會使得前列腺癌漸進式地進化，從而抵達一種彈性狀態(tài)的去勢難治性前列腺癌，也為開發(fā)新型療法提供了新的研究線索和理論支撐。
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