光免疫療法，為致命腦腫瘤帶來新希望
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成年人中常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤之一，臨床表現(xiàn)具侵襲性。由于其病理機(jī)制是腦腫瘤中復(fù)雜的，因此治療也非常有挑戰(zhàn)性。在過去30年里，針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的手術(shù)選擇幾乎沒有變化，患者5年生存率僅為5%左右。
目前，針對(duì)該疾病的神經(jīng)外科治療旨在較大限度切除腫瘤的同時(shí)避免額外的神經(jīng)損傷。臨床醫(yī)生通常會(huì)使用名為 5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）熒光引導(dǎo)手術(shù)的光動(dòng)力療法來治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他腦瘤患者。這種療法使用光敏藥物來幫助識(shí)別手術(shù)中需要切除的腫瘤細(xì)胞，但由于腫瘤生長(zhǎng)在大腦敏感區(qū)域，如參與規(guī)劃和控制自主運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)皮層。因此，手術(shù)可能仍會(huì)留下殘余腫瘤。這意味著，癌癥可能會(huì)在未來隨時(shí)復(fù)發(fā)；而且，腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的免疫抑制性細(xì)胞也使免疫療法無法發(fā)揮作用。
因此，迫切需要改進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的手術(shù)方法以幫助延長(zhǎng)患者的生存期。
近日，英國(guó)癌癥研究院（ICR）臨床前分子成像團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人 Gabriela Kramer-Marek 博士聯(lián)合波蘭和瑞典的物理學(xué)家、神經(jīng)外科醫(yī)生、生物學(xué)家和免疫學(xué)家在 BMC Medicine 上發(fā)表了題為：Triggering anti-GBM immune response with EGFR-mediated photoimmunotherapy 的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)在光動(dòng)力療法（PDT）的基礎(chǔ)上使用了一種名為光免疫療法（photoimmunotherapy，PIT）的新技術(shù)，從免疫學(xué)上激活腫瘤微環(huán)境，把“冷”腫瘤變“熱”，從而促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)免疫治療的反應(yīng)。
光免疫療法（PIT）是一種光介導(dǎo)的治療方法，其中光敏劑與高度特異性的單克隆抗體（mAb）、抗體片段或能精準(zhǔn)與特定靶點(diǎn)結(jié)合的親合體（affibody 分子）協(xié)同增強(qiáng)身體的免疫反應(yīng)。
EGFR 是一種糖蛋白，它是表皮生長(zhǎng)因子（EGF）細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體，已被發(fā)現(xiàn)在許多膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例中發(fā)生突變。
鑒于 EGFR 的高表達(dá)率和致癌性，研究人員假設(shè)光免疫療法靶向該受體可以促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞吸引的激活，并克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫“冷”狀態(tài)。
在這項(xiàng)研究中，他們將 EGFR 特異性親和體分子（ ZEGFR : 03115 ）與一種用于外科手術(shù)的熒光分子 IR700 相結(jié)合，形成偶聯(lián)物——ZEGFR : 03115-IR700 。
將光線照射在 ZEGFR : 03115-IR700 上會(huì)使光敏劑發(fā)光，以突出大腦中殘留腫瘤的微觀區(qū)域；而切換到近紅外光則會(huì)觸發(fā)殺死腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤活性。
體外研究結(jié)果證實(shí) ZEGFR : 03115-IR700 在光照下具有產(chǎn)生活性氧（ROS）的能力，促進(jìn)了免疫原性細(xì)胞死亡，觸發(fā)損傷相關(guān)分子釋放到培養(yǎng)基中，導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞成熟。
隨后，研究人員在植入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠模型中測(cè)試了這種療法。至快在照射1小時(shí)內(nèi)，ZEGFR : 03115-IR700 可以在腦腫瘤微環(huán)境中觸發(fā)局部免疫反應(yīng)。與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞膜上 EGFR 結(jié)合的共軛物在近紅外光照射下誘導(dǎo)受體表達(dá)依賴性細(xì)胞死亡，部分原因是活性氧的產(chǎn)生。
大腦切片染色顯示經(jīng)光免疫療法處理的腫瘤內(nèi)細(xì)胞增殖減少、腫瘤壞死和微出血。這有效地證實(shí)了腫瘤對(duì)該療法的急性反應(yīng)。
與未經(jīng)治療的對(duì)照組相比，用 ZEGFR : 03115-IR700 治療的小鼠 CD4+ 和 CD8+ 免疫細(xì)胞水平更高，腦掃描也顯示出腫瘤細(xì)胞死亡的明顯跡象，而且該化合物導(dǎo)致殘余腫瘤細(xì)胞被根除。
這些數(shù)據(jù)表明， ZEGFR : 03115-IR700 在體內(nèi)觸發(fā)了免疫反應(yīng)，從而使免疫細(xì)胞靶向了癌細(xì)胞。因此，這種療法有助于防止惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞在手術(shù)后復(fù)發(fā)。
該研究的通訊作者 Gabriela Kramer-Marek 博士表示，像膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這樣的腦腫瘤很難治療，患者可選擇的治療手段太少了。由于腫瘤位置的特殊性，手術(shù)非常具有挑戰(zhàn)性，因此，在手術(shù)中觀察要切除的腫瘤細(xì)胞，并在手術(shù)后治療殘余癌細(xì)胞的新療法可能會(huì)給患者帶來很大益處。
研究團(tuán)隊(duì)表示，光免疫療法除了可能成為未來治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法外，還可以通過使用新的親和體分子來治療其他類型的癌癥。目前，研究團(tuán)隊(duì)還在研究?jī)和窠?jīng)母細(xì)胞瘤的治療方法。
總之，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了 ZEGFR:03115-IR700 治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的潛力，它能準(zhǔn)確觀察到 EGFR 陽性腦瘤，并在聯(lián)合照射后破壞腫瘤細(xì)胞，將免疫抑制的腫瘤微環(huán)境改變?yōu)槊庖叽嗳醐h(huán)境，從而使這種療法在治療侵襲性腦瘤方面具有令人興奮的潛力。
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