基因療法：治療人類患者我們還需要怎樣的努力？
基因編輯對生物醫(yī)藥行業(yè)意味著什么？在新的十年里，它又將迎來怎樣的變革？
精準(zhǔn)編輯：下一個(gè)重大突破
我們知道，陽光，吸煙，不健康的飲食，甚至細(xì)胞自發(fā)的錯(cuò)誤，都會導(dǎo)致我們的基因組發(fā)生改變。劉如謙博士指出，目前已發(fā)現(xiàn)有75000種突變與人類疾病相關(guān)，其中常見的是單個(gè)堿基的點(diǎn)突變。例如為人熟知的鐮狀細(xì)胞貧血癥，發(fā)生的就是A到T的點(diǎn)突變。此外，基因組的變化還包括堿基缺失和插入。比如囊性纖維化常見的病因是3個(gè)堿基的缺失，而Tay-Sachs癥常見的病因是插入了4個(gè)DNA字母。
“目前為止至少有6000-10000種已知的遺傳疾病與基因突變相關(guān)，為了真正解決致病原因，我們需要開發(fā)出糾正或改善基因突變的方法”。
基因編輯在近幾年得以快速發(fā)展，得益于CRISPR技術(shù)的突破。六年前， Emmanuelle Charpentier博士、George Church博士、Jennifer Doudna博士和張鋒博士在內(nèi)的幾位基因編輯先驅(qū)向我們展示了CRISPR基因編輯技術(shù)的優(yōu)雅和美麗。CRISPR令人驚艷的是，這把基因編輯剪刀可接收人類編程指令，只搜索、綁定和剪切特定的DNA序列，這其中也包括人類的基因組序列。因?yàn)楦咝?、便捷、適用范圍廣，CRISPR技術(shù)的突破使得基因組編輯的發(fā)展進(jìn)入快車道，全球科學(xué)家、醫(yī)生和患者都感到非常興奮。在許多細(xì)胞類型中，剪切DNA會導(dǎo)致治病基因被破壞，因此有望成為一種有潛力的治療方法。
▲劉如謙博士
“然而在許多情況下，我們并不想破壞致病基因。相反，我們需要精準(zhǔn)修復(fù)導(dǎo)致遺傳疾病的突變?！眲⑷缰t博士表示，世界上有數(shù)百種疾病，要治療它們，只需要把基因恢復(fù)到野生型的狀態(tài)，沒有必要去做基因敲除。例如，如果要通過直接糾正血紅蛋白突變來治療鐮狀細(xì)胞貧血癥患者，不能簡單地切斷血紅蛋白基因，這會導(dǎo)致進(jìn)一步破壞。較好的方式，是能夠修復(fù)基因突變。為此，劉如謙博士課題組在長期探索下，開發(fā)了一種名為“單堿基編輯法”的全新基因編輯方法。打個(gè)比方，如果說CRISPR-Cas9技術(shù)是基因組的“剪刀”，那么單堿基編輯方法就是“鉛筆和橡皮”，可以擦除并重寫基因中的一個(gè)字母。這種技術(shù)無需使DNA斷裂，就能完成基因的精準(zhǔn)編輯。單堿基基因編輯開啟了精準(zhǔn)基因編輯的大門，也被《科學(xué)》雜志評選為2017年年度突破之一。
雖然已經(jīng)向精準(zhǔn)基因編輯邁了一大步，但是該技術(shù)依然有很大的發(fā)展空間。單堿基編輯能夠?qū)c(diǎn)突變進(jìn)行“微調(diào)”，但它不適合修改大段的基因。此外，將一個(gè)堿基更改為另一個(gè)堿基的方法有12種，而這套單堿基編輯方案只能進(jìn)行4種修改（比如不能把T變成A）。為此，劉如謙博士的團(tuán)隊(duì)又進(jìn)行了深入研究。2019年底，該團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種稱為“先導(dǎo)編輯”（prime editing）的新型 CRISPR基因編輯技術(shù)。先導(dǎo)編輯被稱為一種“分子文字處理器”，它能夠在DNA分子中尋找一條鏈，并直接用另一條鏈來取代它。目前，這一基因編輯技術(shù)已經(jīng)授權(quán)給了Prime Medicine公司進(jìn)行開發(fā)，旨在早日應(yīng)用到患者身上。
基因編輯：技術(shù)與倫理的平衡點(diǎn)
陳智勝博士與劉如謙博士探討了技術(shù)不確定性和醫(yī)學(xué)倫理。劉如謙博士認(rèn)為，研究人員選擇基因編輯靶標(biāo)時(shí)并沒有足夠的遠(yuǎn)見來預(yù)測會造成的不利影響，因此即迫切需要引入盡可能多的創(chuàng)新監(jiān)管機(jī)制，從倫理學(xué)的角度來看，從社會的角度來看，這都至關(guān)重要，要確保正在開展的基因編輯試驗(yàn)受到整個(gè)社會的關(guān)注。
同時(shí)，劉如謙博士也認(rèn)為不必對基因編輯的副作用過于擔(dān)憂。事實(shí)上，進(jìn)入人體的每一個(gè)分子都會存在脫靶活性，這是目前基因組編輯的主要副作用之一。首先，分子結(jié)合從來沒有完全的特異性，這在物理上是不可能的。無論是小分子化學(xué)藥、抗體，還是基因組編輯療法，它們都會與非靶標(biāo)相結(jié)合。其次，我們還沒有方法檢測阿司匹林與蛋白質(zhì)組或者基因組的結(jié)合位置，但是我們已經(jīng)能夠檢測基因編輯對基因組產(chǎn)生的改變。目前，很多實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開發(fā)出對脫靶編輯進(jìn)行準(zhǔn)確的全基因組預(yù)測的方法，即使是很低水平上的脫靶編輯，盡可能減少不必要基因編輯造成的突變負(fù)擔(dān)。
▲陳智勝博士
下一代基因療法的希望
陳智勝博士提出了業(yè)界特別關(guān)注的幾個(gè)問題——基因編輯技術(shù)如何對患者實(shí)現(xiàn)價(jià)值，以及FDA對這項(xiàng)新技術(shù)有何看法。
劉如謙博士回憶道，幾年前，F(xiàn)rancis Collins博士曾組織了一場關(guān)于基因編輯的會議，促進(jìn)技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用。當(dāng)時(shí)，基因編輯領(lǐng)域還處于石器時(shí)代或青銅時(shí)代?！岸潭處啄觊g，基因編輯領(lǐng)域就繼續(xù)爆發(fā)出創(chuàng)新的編輯能力，重新定義基因編輯的潛力邊界，同時(shí)擴(kuò)展了我們在基因編輯方面能夠追求的目標(biāo)?！眲⑷缰t博士欣喜地說道。
2019年，CRISPR基因編輯技術(shù)已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)室走進(jìn)臨床。Editas公司宣布啟動了世界首例體內(nèi)CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)，將一款基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法用于Leber’s先天性黑朦10（LCA10）患者。體外基因編輯方面，CRISPR Therapeutics公司也宣布了一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)取得積極中期數(shù)據(jù)：一名輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）患者和一名嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞貧血癥（SCD）患者在接受CTX001治療后，均達(dá)到停止依賴輸血的效果。
2018年，劉如謙教授也共同創(chuàng)立了一家名為Beam Therapeutics的公司，將革命性的單堿基基因編輯技術(shù)用來開發(fā)精準(zhǔn)療法，以期早日應(yīng)用到患者身上。值得一提的是，這也是一個(gè)利用CRISPR單堿基編輯技術(shù)開發(fā)全新療法的公司。Beam公司目前公開了12種在研項(xiàng)目，治療的疾病領(lǐng)域包括β地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血癥、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和急性髓系白血?。ˋML），以及肝臟疾病以及眼睛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
2017年，我們見證了全球一個(gè)基因療法的誕生，被譽(yù)為基因療法的元年。截止目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了4款基因療法，其中2款是CAR-T細(xì)胞療法，治療血液癌癥；另外2款分別治療遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↙uxturna，Spark，2017）和脊髓性肌萎縮癥（Zolgensma，Novartis/ AveXis，2019）。而劉如謙博士指出，基因編輯也許會帶來下一代基因療法的突破。他說：“每一種基因編輯工具和療法都會找到發(fā)揮空間。這些療法各有長處和短處，無論是基因編輯，基因擴(kuò)增，還是細(xì)胞療法。這些技術(shù)也各不相同，我們的責(zé)任是盡較大的努力發(fā)揮每種技術(shù)的作用，治療盡可能多的患者?！?/span>
（注：原文有刪減）
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