很少有三陰性乳腺癌（TNBC）患者受益于免疫檢查點抑制劑，完全和持久的緩解非常罕見。癌基因可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫浸潤，然而癌基因是否決定對免疫治療的反應(yīng)減弱以及這些影響是否是可逆的，仍然知之甚少。將TLR9激動劑和針對OX40的激動劑抗體與抗PD-L1相結(jié)合，應(yīng)用于臨床小鼠試驗后，經(jīng)歷腫瘤消退并免受新的TNBC腫瘤生長的影響。這項研究意味著MYC依賴性免疫逃逸是可逆和可藥物的，當(dāng)戰(zhàn)略靶向時，可能會改善用免疫檢查點抑制劑治療的患者的預(yù)后。
乳腺癌的疾病分型多種多樣，其中三陰性乳腺癌因預(yù)后極差被稱為“乳腺癌之王”。整體乳腺癌的生存情況較其他癌癥要好，但晚期三陰性乳腺癌的5年生存率僅為11%。很少有三陰性乳腺癌（TNBC）患者受益于免疫檢查點抑制劑，完全和持久的緩解非常罕見。癌基因可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫浸潤，然而癌基因是否決定對免疫治療的反應(yīng)減弱以及這些影響是否是可逆的，仍然知之甚少。近日，來自加州大學(xué)舊金山分校的研究團(tuán)隊通過將TLR9激動劑和針對OX40的激動劑抗體與抗PD-L1相結(jié)合，應(yīng)用于臨床小鼠試驗后，經(jīng)歷腫瘤消退并免受新的TNBC腫瘤生長的影響。該研究發(fā)表在《Nature Communications》雜志上，題為“Combinatorial immunotherapies overcome MYC-driven immune evasion in triple negative breast cancer”。這項研究意味著MYC依賴性免疫逃逸是可逆和可藥物的，當(dāng)戰(zhàn)略靶向時，可能會改善用免疫檢查點抑制劑治療的患者的預(yù)后。
單一療法下的免疫逃逸
乳腺癌的生長與腫瘤免疫微環(huán)境和免疫逃逸的變化有關(guān).在免疫逃逸過程中，免疫檢查點阻斷分子（如PD-1和PD-L1）的存在會降低CD8 + T細(xì)胞的腫瘤殺傷活性。.PD-L1常見于三陰性乳腺癌（TNBC）患者的腫瘤細(xì)胞和/或腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上.盡管與單獨接受化療的患者相比，使用檢查點抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合化療的PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC患者的總生存期有所改善，但中位生存期仍剛剛超過2年，并且無進(jìn)展生存期（PFS）僅略有改善。
研究團(tuán)隊觀察實驗結(jié)果認(rèn)為，除PD-L1 / PD-1途徑介導(dǎo)的機制外，其他機制也有助于TNBC的免疫逃逸和更糟糕的結(jié)果。MYC驅(qū)動的乳腺腫瘤上皮細(xì)胞表達(dá)很少PD-L1，并且對抗PD-L1單藥治療沒有反應(yīng)。雖然MYC過表達(dá)降低了對抗PD-L1的反應(yīng)，但MYC失活與抗PD-L1聯(lián)合使用可延遲小鼠腫瘤復(fù)發(fā)并延長生存期，這表明MYC表達(dá)增強腫瘤免疫逃逸并降低PD-1阻斷作為單一療法的療效。
組合免疫療法
MYC升高腫瘤患者可能需要除抗PD在治療前腫瘤中具有高M(jìn)YC特征的患者比MYC特征低的患者更早經(jīng)歷腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。所有患者均接受化療和免疫檢查點阻滯，這表明化療不足以在具有高M(jìn)YC信號傳導(dǎo)的腫瘤中引起免疫原性反應(yīng)。 PD-L1單藥治療之外的額外免疫療法，以使用免疫檢查點抑制劑實現(xiàn)較佳生存效益。
研究者們發(fā)現(xiàn)雖然MYC對MYC升高腫瘤患者的免疫檢查點阻斷療法提出了挑戰(zhàn)，但與抗PD-L1聯(lián)合使用的其他療法有必要進(jìn)行測試，并有望提高生存率。研究表明MYC信號傳導(dǎo)與患者免疫浸潤不良相關(guān)，MYC與免疫檢查點抑制后生存率低下有關(guān)，MHC-I在MYC激活的腫瘤中下調(diào)，干擾素在MYC升高的腫瘤中拯救MHC-I，CpG/aOX40治療可提高抗PD-L1療效。MYC升高腫瘤患者可能需要除抗PD1 / PD-L1單藥治療之外的額外免疫療法，以使用免疫檢查點抑制劑實現(xiàn)較佳生存效益。
在未來的研究中，了解對三聯(lián)免疫療法無反應(yīng)的MYC高腫瘤小亞群中的信號通路和生物標(biāo)志物也很重要。實施基于原發(fā)性MYC驅(qū)動的乳腺腫瘤的研究者定義的MYC_BC特征，可以為識別免疫檢查點抑制劑治療后進(jìn)展風(fēng)險高的患者提供一種策略。此外，在MYC高腫瘤中重新激活MHC-I表達(dá)并增強抗腫瘤免疫細(xì)胞浸潤的療法可以提高抗PD-1和抗PD-L1等免疫檢查點抑制劑療法的療效。
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