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  Cell子刊：抗癌T細胞會“累趴”——基因編輯找出元兇！
  
  2022-06-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  當(dāng)連續(xù)數(shù)月面對強大的敵人時，免疫系統(tǒng)的T細胞會變得疲勞。無論是對抗癌癥還是慢性感染的T細胞，隨著時間的推移，它的效果會越來越差，這種現(xiàn)象被科學(xué)家稱為“T細胞衰竭”?，F(xiàn)在，格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）和斯坦福大學(xué)的研究人員揭示了耗竭的T細胞中翻轉(zhuǎn)的基因開關(guān)。在這個過程中，他們發(fā)現(xiàn)了如何防止這種免疫衰竭，這是向著改進癌癥免疫治療邁出的重要一步。該論文發(fā)表在《Cancer Cell》上。
  
  論文作者，格萊斯頓-加州大學(xué)舊金山分校（Gladstone-UCSF）基因組免疫學(xué)研究所所長Alex Marson博士說：“這些研究結(jié)果令人興奮，為我們提供了提高T細胞能力的潛在途徑，以長期對抗癌細胞?！?/span>
  
  斯坦福醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系助理教授、領(lǐng)導(dǎo)這項研究的格萊斯頓-加州大學(xué)舊金山分校基因組免疫學(xué)研究所核心成員Ansuman Satpathy博士說。“癌癥免疫療法對一部分癌癥患者來說，是具有變革性意義的存在。但對于大多數(shù)的患者，它的效果甚微，而通常的原因就是因為T細胞衰竭?！?/span>
  
  01 是什么讓T細胞“累趴”了？
  
  人類免疫系統(tǒng)中的T細胞是識別、攻擊和指揮對抗外來細胞和分子的前線士兵。它們通過自身表面獨特的受體識別從病原體到癌癥這樣的敵人。當(dāng)一個分子與一個T細胞受體結(jié)合時，就會激活T細胞，從而開始產(chǎn)生各種各樣的免疫分子。然而，科學(xué)家們已知悉，這種反應(yīng)會隨著時間的推移而減弱。當(dāng)T細胞受體連續(xù)數(shù)周或數(shù)月被激活時，該細胞產(chǎn)生免疫分子會逐漸變少，因而消滅癌癥或病原體的力度會大打折扣。
  
  論文作者、斯坦福大學(xué)研究生Julia Belk開發(fā)了一個T細胞衰竭模型，可以用于研究培養(yǎng)皿中分離的免疫細胞。她表明，不斷激活分離出來的T細胞受體可以很好地模擬癌周圍發(fā)生的情況。
  
  然后，研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，在細胞中改變數(shù)以萬計的基因。他們測試了哪些T細胞在不斷激活受體后比平常表現(xiàn)出了更多或更少程度的衰竭。這一目的在于確定哪些基因在觸發(fā)T細胞衰竭中起著至關(guān)重要的作用。
  
  Belk說：“這是一次對參與T細胞衰竭的基因進行全基因組篩選。典型的方法是一次研究一個或兩個基因，但我們的方法使我們能夠一次性系統(tǒng)地測試基因組中的每個基因?！?/span>
  
  02 確定主開關(guān)
  
  長期以來，研究人員一直認為，T細胞衰竭可能是由少數(shù)基因驅(qū)動的，這些基因在慢性受體激活之后會呈長久開啟或關(guān)閉狀態(tài)。但近年來，對耗盡的T細胞的研究開始暗示我們，這些細胞會進行更重大的重組，有數(shù)千個基因會被開啟或關(guān)閉。
  
  Satpathy小組發(fā)現(xiàn)的與T細胞衰竭有關(guān)的基因幫助支持了這一觀點。其中關(guān)鍵的基因是表觀遺傳調(diào)節(jié)基因，它可以重塑DNA的物理結(jié)構(gòu)，同時開啟或關(guān)閉數(shù)百個基因。這些發(fā)現(xiàn)能夠解釋耗盡的T細胞與其他正常的T細胞有多么大的差異。
  
  研究人員對數(shù)據(jù)中識別的表觀遺傳調(diào)控因子進行了詳細的分析，了解它們是如何相互作用的，并鎖定了幾個特別重要的基因。然后，他們使用CRISPR/Cas9基因編輯在小鼠模型中開始了進一步研究：通過阻斷T細胞中的單個基因，觀察其會發(fā)生什么影響。
  
  而后他們發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)患有腫瘤的小鼠中，阻斷Arid1a基因僅15天后，T細胞水平就會升高，腫瘤體積也會變小。此外，在分子水平上，這些小鼠的T細胞是健康的、持久的免疫細胞，而不是疲憊的、不活躍的T細胞。終末得出結(jié)論，Arid1a耗竭限制疲憊相關(guān)染色質(zhì)可及性的獲得，改善了抗腫瘤免疫力。
  
  03 通往治療學(xué)的道路
  
  團隊表示，我們需要做更多的研究，來更好地認識到改變像Arid1a這樣的表觀遺傳因素會對癌癥患者產(chǎn)生什么樣的影響。
  
  Marson說：“這項研究為我們提供了多種不同的目標(biāo)，試圖幫助T細胞避免衰竭，從而改善免疫療法。這些發(fā)現(xiàn)還能夠為幫助免疫系統(tǒng)抵御慢性病毒感染的治療方法的改進提供信息?！?/span>
  
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