在一項新的研究中，來自英國諾丁漢大學(xué)和南安普頓大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一組常用于治療勃起功能障礙的藥物可能能夠增強食道癌化療的效果。他們指出這些稱為PDE5抑制劑的藥物可以通過靶向居住在腫瘤周圍的稱為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast, CAF）的細(xì)胞來逆轉(zhuǎn)化療耐藥性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年6月21日的Cell Reports Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts”。
雖然這是早期發(fā)現(xiàn)研究，但PDE5抑制劑與化療相結(jié)合，可能比單一的化療更能縮小一些食道瘤，解決化療耐藥性問題，而化療耐藥性是治療食道癌的主要挑戰(zhàn)之一。
食道癌影響著連接口腔和胃部的食物管道，雖然它是一種相對罕見的癌癥，但英國是世界上食道癌發(fā)病率較高的國家之一，英國每年有9300例新的食道癌病例。
目前，與其他癌癥相比，這種疾病的預(yù)后和治療方案要差得多，大約只有十分之一的患者能存活10年或更長時間。造成這種情況的部分原因是，在許多情況下，它可能對化療產(chǎn)生耐藥性，大約80%的患者沒有反應(yīng)。
食道癌對化療的耐藥性受腫瘤微環(huán)境的影響，即腫瘤周圍的區(qū)域。這是由分子、血管和CAF等細(xì)胞組成的，它們對腫瘤的生長很重要。它為腫瘤提供食物，并可作為保護性斗篷起作用，阻止化療等治療方法產(chǎn)生效果。
這些作者希望確定腫瘤微環(huán)境中保護腫瘤免受治療挺像的細(xì)胞，以便他們能夠靶向它們。他們發(fā)現(xiàn)，與健康的食道組織相比，食道腺癌中的PDE5（一種起初存在于血管壁的酶）水平更高。在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的CAF中發(fā)現(xiàn)了高水平的PDE5。他們還發(fā)現(xiàn)，PDE5的高表達(dá)與較差的總體生存率有關(guān)，這表明PDE5將是一種有效的治療靶標(biāo)。
之后，這些作者以來自食道腫瘤的CAF為實驗對象，測試了一種PDE5抑制劑，即PDE5i。他們發(fā)現(xiàn)，PDE5i能夠抑制CAF的活性，并使它們看起來更像正常的成纖維細(xì)胞。
接下來，這些作者從8名患者的15個活組織中提取了腫瘤細(xì)胞樣本，并利用它們構(gòu)建實驗室生長的人工腫瘤。他們在這些腫瘤上測試了PDE5i和標(biāo)準(zhǔn)化療的組合。在來自對臨床化療反應(yīng)不佳的患者樣本的12個腫瘤中，9個在用PDE5i靶向CAF處理后對標(biāo)準(zhǔn)化療敏感。他們還在植入化療耐藥性食道瘤的小鼠身上測試了這種治療方法，發(fā)現(xiàn)這種治療方法沒有不良的副作用，而且化療與PDE5i相結(jié)合比單獨化療更能縮小腫瘤。
圖片來自Cell Reports Medicine, 2022, doi:10.1016/j.xcrm.2022.100541。
使用PDE5抑制劑的一個額外好處是，它們已經(jīng)被證實是一類安全和耐受性良好的藥物，在全世界范圍內(nèi)都被給予患者，即使是在這種治療所需的高劑量下。這些作者還說，如果沒有適當(dāng)?shù)拇碳?，給食道癌患者使用PDE5抑制劑，極不可能引起勃起。
論文通訊作者、南安普頓大學(xué)胃腸外科教授Tim Underwood說，“食道瘤的抗化療特性意味著許多患者接受高強度的對他們不起作用的化療。找到一種每天都已經(jīng)安全地開給人們的藥物，可能是在解決這種難以治療的疾病方面邁出的一大步。”
由于這些藥物的安全性已得到證實，加上這項新研究的積極成果，這些作者的下一步是進(jìn)行I/II期臨床試驗，在晚期食道癌患者中測試PDE5抑制劑與化療的聯(lián)合使用。如果成功的話，在未來5到10年內(nèi)，這種治療方法可能幫助每年約9300名被診斷為食道癌的患者中的很大一部分。這項新的研究可能為PDE5抑制劑在其他癌癥類型中的應(yīng)用鋪平道路。
英國癌癥研究中心執(zhí)行官Michelle Mitchell說，“開發(fā)新的癌癥藥物是非常重要的，但從頭開始做是一個具有挑戰(zhàn)性的過程，許多人在這個過程中都失敗了。我們也一直熱衷于探索用于其他疾病的現(xiàn)有藥物是否能有效治療癌癥。如果這些藥物被證明是成功的治療方法，它們也將被證明是更容易負(fù)擔(dān)得起的，并能更快地提供給患者。在過去40年里，食道癌的治療進(jìn)展只有有限的改善，這就是為什么我們把它作為研究重點。我們期待著看到PDE5抑制劑與化療的聯(lián)合治療在臨床試驗中的表現(xiàn)?！?/span>
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