阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆的常見原因，影響著美國580多萬人?？茖W(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的基因變體；其中對65歲以上的人來說APOEε4等位基因。盡管APOE4和AD風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)確立，但是在此之前，人類腦細(xì)胞類型中導(dǎo)致這種潛在風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制還不清楚。
在一項(xiàng)新的研究中，來自波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了該基因的兩個(gè)重要的新方面：1）APOE4的人類基因背景對APOE4患者來說是獨(dú)一無二的；2）APOE4導(dǎo)致的機(jī)制缺陷對人類細(xì)胞來說是獨(dú)一無二的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年6月23日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia”。
論文共同通訊作者、波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)助理教授Julia TCW博士說，“我們的研究通過比較人類和小鼠模型，證實(shí)了APOE4基因的作用以及人類中哪些腦細(xì)胞受到的影響較大。這些發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)槿绻覀兞私膺@種風(fēng)險(xiǎn)基因如何以及在哪里破壞我們的大腦，我們就能找到治療方法?！?/span>
為了研究APOE4對腦細(xì)胞類型的影響，這些作者使用了三種模型：人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（hiPSC）、死后人腦和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｋ麄兪褂靡环NhiPSC模型，比較了AD患者和正常人的APOE4（突變）與APOE4（無突變）。對于第二種模型，他們將AD患者的大腦與具有不同APOE基因型的對照大腦進(jìn)行比較。對于第三種模型，他們使用了一種攜帶人類APOE基因的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｓ辛怂羞@些模型，他們使用了基因篩選和RNA測序來確定APOE4導(dǎo)致的人類細(xì)胞類型的特定缺陷。
圖片來自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.017。
TCW補(bǔ)充說，“我們的研究支持APOE區(qū)域周圍的遺傳背景可以改變APOE4的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)。因此，除了尋找降低APOE4風(fēng)險(xiǎn)的藥物外，對靶標(biāo)進(jìn)行調(diào)節(jié)以模擬攜帶保護(hù)性基因或遺傳背景的大腦，可以是另一種降低患AD風(fēng)險(xiǎn)的策略?！?/span>
雖然這項(xiàng)新的研究是關(guān)于使用AD患者樣本的APOE4基因，但人們也知道APOE4是帕金森?。≒D）的一種風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)TCW的說法，這項(xiàng)新的研究對任何與APOE相關(guān)的疾病，如AD和PD，或?qū)θ魏伟l(fā)現(xiàn)與APOE4引起的疾病表型相似的疾病，如罕見的遺傳疾病，都有意義。
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