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  CAR-T細胞與溶瘤病毒開啟癌癥免疫治療新時代
  
  2022-07-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，一項研究對溶瘤病毒治療協(xié)同CAR-T免疫治療做了全面的梳理，并簡述了目前存在的挑戰(zhàn)，試圖為未來的研究方向帶來一些啟示。該研究發(fā)表于期刊Cancer Gene Therapy。
  
  CAR-T細胞在實體瘤治療中所受的挑戰(zhàn)
  
  近幾年，CAR-T細胞在治療惡性血液病方面取得了較好的結(jié)果。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準CAR-T細胞應(yīng)用與治療淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病。然而，在實體腫瘤治療方面，CAR-T細胞的應(yīng)用卻面臨幾個挑戰(zhàn)——例如，在腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制條件下，CAR-T細胞變得脆弱；CAR-T細胞的運輸能力有限；難以找到理想的腫瘤靶抗原；以及CAR-T細胞的持久性和擴增性會被削弱。
  
  CAR-T細胞在實體瘤臨床前和臨床試驗中的不良結(jié)果表明，CAR-T細胞單一療法不足以發(fā)揮治療作用；將其與其他輔助治療聯(lián)合使用，或?qū)榘┌Y患者帶來更多治愈希望。
  
  圖1：CAR-T細胞在實體腫瘤治療中的應(yīng)用
  
  注釋：
  
  從患者外周血中分離T淋巴細胞
  
  1：在TCR基因位點插入嵌合抗原受體（CARs）；
  
  2&3：產(chǎn)生表達CAR的細胞；
  
  4：CAR-T細胞在體外擴增；
  
  5：將擴增的CAR-T細胞輸注到患者的血液中；
  
  6&7：由于腫瘤微環(huán)境（TME）中抗原表達的多樣性和免疫抑制條件的誘導(dǎo)，CAR-T細胞在消除腫瘤細胞方面的療效較低。
  
  另一種選擇——溶瘤病毒療法
  
  繼免疫檢查點抑制劑對癌癥治療策略產(chǎn)生革命性影響后，溶瘤病毒療法似乎又帶給人們新的驚喜。溶瘤病毒療法在治療各種癌癥方面表現(xiàn)良好。溶瘤病毒（OVs）能在腫瘤細胞中選擇性地復(fù)制，并更新抗腫瘤免疫，從而確保了正常非惡性宿主細胞（normal non-malignant host cells）不受影響。
  
  例如，Talimogene laherparepvec (T-VEC)是1型溶瘤性單純皰疹病毒（oncolytic HSV-1），經(jīng)過基因修飾來表達巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。此治療策略獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準，被用于和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療晚期黑色素瘤患者。值得一提的是，溶瘤病毒（OVs）通過兩種方式中的一種來發(fā)揮其抗腫瘤活性——直接影響腫瘤細胞；或者促進腫瘤監(jiān)測對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)。
  
  溶瘤病毒（OVs）相關(guān)的癌癥治療策略還有另一個優(yōu)勢——通過人為設(shè)計，OVs能強制表達腫瘤環(huán)境中的某些基因，從而加強其溶瘤特性，或者增強免疫反應(yīng)的抗腫瘤效力。
  
  如上所述，溶瘤病毒（OVs）已成為一個十分有潛力的候選人，來打破目前CAR-T細胞在實體瘤中治療方面的局限。
  
  強強聯(lián)合——CAR-T細胞與溶瘤病毒共同作戰(zhàn)
  
  到目前為止，各種體內(nèi)和體外實驗已對CAR-T細胞和溶瘤病毒（OVs）之間存在的協(xié)同效應(yīng)進行了探究，尤其是在實體腫瘤治療方面。人們普遍認為，如果通過人為設(shè)計，OVs可以讓某些免疫調(diào)節(jié)分子同時表達，OVs可能會對CAR T細胞產(chǎn)生更強的協(xié)同作用。而也有研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)人為設(shè)計的OVs也能和CAR-T細胞建立了良好的合作關(guān)系。
  
  圖2：溶瘤病毒（OVs）和CAR-T細胞聯(lián)合治療實體腫瘤
  
  注釋：
  
  A圖：CAR-T細胞治療實體瘤的失敗歸因于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的誘導(dǎo)及低滲透率。
  
  B圖：在給予CAR-T細胞治療之前，如果先用溶瘤病毒（OVs）治療癌細胞，可能導(dǎo)致免疫原性細胞死亡，腫瘤暴露（tumor debunking），并將冷腫瘤（cold tumor）轉(zhuǎn)化為熱腫瘤（hot tumor）。
  
  C圖：具有有效載荷（細胞因子，趨化因子，BiTE等）的溶瘤病毒的基因工程可以促進效應(yīng)T細胞和CARs功能。
  
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