7月7日,中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)官網(wǎng)公示,武田(Takeda)遞交了1類新藥modakafusp alfa注射液(TAK-573)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)并獲得受理。公開(kāi)資料顯示,TAK-573是一款潛在“first-in-class”的免疫靶向減毒細(xì)胞因子,目前正在實(shí)體瘤和多發(fā)性骨髓瘤中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。在2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上,該產(chǎn)品針對(duì)實(shí)體瘤開(kāi)展的1b/2期研究初步結(jié)果已通過(guò)口頭報(bào)告形式公布。
截圖來(lái)源:CDE官網(wǎng)
根據(jù)武田早前發(fā)布的公開(kāi)資料,TAK-573是該公司與梯瓦(Teva)合作開(kāi)發(fā)的一款抗體療法,它將刺激免疫反應(yīng)的干擾素α2b融合在靶向CD38的單克隆抗體的Fc端,旨在將減毒的干擾素α2b片段遞送至表達(dá)CD38的細(xì)胞。CD38是一種II型跨膜糖蛋白,它的表達(dá)與多種疾病有關(guān),包括艾滋病、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡)、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和癌癥等,尤其是在多發(fā)性骨髓瘤中高度表達(dá)。因此,CD38也成為多種疾病的潛在治療靶點(diǎn)。
TAK-573不但能夠直接殺死癌細(xì)胞,而且能夠激活CD8陽(yáng)性T細(xì)胞。此外,CD38的特異性和干擾素α2b分子與受體結(jié)合親和力的減弱,顯著降低了該產(chǎn)品脫靶結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生毒性的可能性。在臨床前小鼠模型中(包括不表達(dá)CD38的腫瘤模型),TAK-573顯示出免疫細(xì)胞活化和抗腫瘤活性,并在難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出強(qiáng)烈的臨床反應(yīng)和免疫活化。
▲TAK-573顯著激活CD8陽(yáng)性T細(xì)胞(圖片來(lái)源:參考資料[2])
在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的1期臨床試驗(yàn)中,TAK-573能夠顯著提高骨髓中被激活的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞數(shù)目。根據(jù)ClinicalTrial網(wǎng)站,目前TAK-573正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)估TAK-573在難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、功效、藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性的1b/2期研究。
此外,另一項(xiàng)TAK-573單藥或與默沙東(MSD)重磅PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)合用于成人轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1b/2期研究也正在進(jìn)行中。今年ASCO大會(huì)上,研究人員公布了該研究的劑量遞增階段初步數(shù)據(jù),涵蓋產(chǎn)品安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性、藥效學(xué)(PD)和初步療效數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,21名實(shí)體瘤患者在劑量遞增階段接受給藥,三周給藥一次。試驗(yàn)中81%的患者報(bào)告了與TAK-573治療相關(guān)的不良事件。在14名可評(píng)估療效的患者中,7名患者達(dá)到疾病穩(wěn)定,其中1名皮膚黑色素瘤患者的目標(biāo)病灶減少了21%。
研究認(rèn)為,TAK-573在0.1~1.5 mg/kg的劑量范圍內(nèi)對(duì)實(shí)體瘤患者具有可控的安全性。根據(jù)對(duì)整體數(shù)據(jù)的評(píng)估,研究者將2期推薦劑量確定為1.0 mg/kg三周給藥一次,并將在選定的腫瘤類型中與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合進(jìn)行試驗(yàn)。
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