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  Nature子刊：港澳研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合確定了突變性結(jié)直腸癌的治療靶點(diǎn)！
  
  2022-07-12 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥。CRC涉及一系列基因突變，APC和KRAS是主要原因。膽固醇還是臨床生化檢查的一個(gè)重要指標(biāo)，當(dāng)肝臟發(fā)生嚴(yán)重病變時(shí)，膽固醇濃度會(huì)降低。研究表明，PCSK9失調(diào)膽固醇穩(wěn)態(tài)以誘導(dǎo)香葉基香葉基焦磷酸鹽（GGPP）的生物合成，其激活KRAS / MEK / ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng)以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，是大部分CRC患者的治療靶點(diǎn)。
  
  突變性結(jié)直腸癌（CRC）的治療靶向一直是研究者關(guān)注的方向，迫切需要針對(duì) APC/KRAS 突變性結(jié)直腸癌的新療法。近日，來(lái)自香港中文大學(xué)和澳門科技大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)合作展示了相關(guān)研究成果。發(fā)表在《 Nature Communications 》雜志上，題為“The cholesterol uptake regulator PCSK9 promotes and is a therapeutic target in APC/KRAS-mutant colorectal cancer”。這一研究揭示了膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑PCSK9通過(guò)GGPP-KRAS/MEK/ERK軸促進(jìn)APC/KRAS突變型CRC，是一種治療靶點(diǎn)。
  
  01 結(jié)直腸癌基因突變
  
  全世界有超過(guò)193萬(wàn)人被新確診為結(jié)直腸癌，占全球新確診癌癥人數(shù)的9.7%，相當(dāng)于每10個(gè)新病例中就有1人是直結(jié)腸癌。結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥。CRC涉及一系列基因突變，APC和KRAS是主要原因。APC功能喪失突變是結(jié)直腸癌發(fā)生的早事件之一，APC中約85%的CRC缺陷。KRAS在45%的CRC中發(fā)生突變，它驅(qū)動(dòng)CRC進(jìn)展。APC丟失和突變KRAS協(xié)同作用誘導(dǎo)CRC和耐藥性。
  
  02 膽固醇
  
  膽固醇是動(dòng)物組織細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成膽汁酸，維生素D以及甾體激素的原料。膽固醇還是臨床生化檢查的一個(gè)重要指標(biāo)，在正常情況下，機(jī)體在肝臟中合成和從食物中攝取的膽固醇，將轉(zhuǎn)化為甾體激素或成為細(xì)胞膜的組分，并使血液中膽固醇的濃度保持恒定。
  
  當(dāng)肝臟發(fā)生嚴(yán)重病變時(shí)，膽固醇濃度會(huì)降低。膽固醇是一種必需的脂質(zhì)成分，它在正常生理學(xué)和腫瘤發(fā)生中起著多方面的作用。膽固醇生物合成對(duì)癌癥生長(zhǎng)的重要性已經(jīng)得到證明，膽固醇生物合成基因與細(xì)胞活力不相容。然而，藥物阻滯對(duì)CRC的療效有限。
  
  03 PCSK9抑制劑
  
  確定在APC / KRAS突變體CRC中誘導(dǎo)從頭膽固醇生物合成，并伴有增加的香葉基香葉基二磷酸（GGPP） - KRAS激活所必需的代謝物。PCSK9是補(bǔ)充調(diào)節(jié)膽固醇的相關(guān)基因，PCSK9耗竭在體外和體內(nèi)抑制APC / KRAS突變CRC細(xì)胞生長(zhǎng)，而PCSK9過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)癌變。
  
  在物理上，PCSK9減少膽固醇攝取，但誘導(dǎo)膽固醇從頭生物合成和GGPP積累。GGPP是通過(guò)激活KRAS / MEK / ERK信號(hào)傳導(dǎo)而成為PCSK9下游的關(guān)鍵代謝物。PCSK9抑制劑抑制APC / KRAS突變CRC細(xì)胞，類器官和異種移植物的生長(zhǎng)，特別是與辛伐他汀聯(lián)合使用。PCSK9過(guò)表達(dá)可預(yù)測(cè) APC/KRAS 突變型 CRC 患者的生存率較差。
  
  研究表明，PCSK9失調(diào)膽固醇穩(wěn)態(tài)以誘導(dǎo)香葉基香葉基焦磷酸鹽（GGPP）的生物合成，其激活KRAS / MEK / ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng)以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。PCSK9與他汀類藥物聯(lián)合靶向抑制了APC/KRAS突變CRC的生長(zhǎng)，表明PCSK9是大部分CRC患者的治療靶點(diǎn)。
  
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