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  預(yù)測(cè)鉑類藥物的耐藥機(jī)制！三陰性乳腺癌的基因組/表觀基因組學(xué)改變
  
  2022-07-15 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  BRCA1或BRCA2(BRCA)活性的缺失在三陰性乳腺癌(TNBC)和卵巢癌(OvCa)中很常見，然而，改變基因組和表觀基因組性 BRCA 可能導(dǎo)致不同的治療反應(yīng)。因此，研究者研究了BRCA缺失或基因改變的TNBC和OvCa患者與BRCA啟動(dòng)子甲基化患者對(duì)鉑治療反應(yīng)的差異。研究發(fā)布于《Science Translational Medicine》，他們發(fā)現(xiàn)，具有啟動(dòng)子甲基化的患者和小鼠都能夠自適應(yīng)地失去甲基化，獲得BRCA1的表達(dá)，并獲得對(duì)鉑治療的耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于使用BRCA改變狀態(tài)來更好地預(yù)測(cè)患者具有廣泛的意義。
  
  01 研究背景
  
  之前的研究描述了由同源重組缺陷（HRD）引起的全基因組突變模式，特別是由BRCA1或BRCA2的活性喪失引起的突變模式。由于BRCA活性的喪失與對(duì)DNA間質(zhì)交聯(lián)劑的高敏感性有關(guān)，因此一些研究試圖評(píng)估不同形式的HRD連鎖基因組改變的價(jià)值，作為三陰性乳腺癌（TNBC）和卵巢癌（OvCa）治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，結(jié)果相互矛盾。這些不一致可能是臨床檢測(cè)BRCA缺乏癥的不同方法，不同的化療方案以及不同的疾病狀態(tài)（如原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性）的結(jié)果。然而，人們?cè)絹碓綉岩刹煌纳飳W(xué)過程也可能在起作用，特別是在BRCA1缺乏癥是由于通過啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致基因沉默的癌癥中。
  
  02 研究方法
  
  因此，研究人員試圖使用BRCA缺乏癥的精確功能測(cè)量來重新檢查主要TNBC和OvCa臨床隊(duì)列的基因組臨床數(shù)據(jù)，其治療方案包括基于鉑和紫杉烷的化療組合。由于TDP 1型目前是BRCA1缺乏癥導(dǎo)致的特定形式的HRD的精確測(cè)量，因此TDP的評(píng)估提供了一種獨(dú)特的基因組法醫(yī)工具，以確定TNBC和OvCa發(fā)展中BRCA1特異性缺陷的關(guān)鍵暴露情況。然后，他們使用TNBC的患者來源異種移植物（PDX）模型和工程細(xì)胞系模型的良好表征隊(duì)列來進(jìn)一步探索我們的臨床觀察并揭示更多的機(jī)制見解。
  
  03 研究意義
  
  研究結(jié)果表明，通過考慮BRCA狀態(tài)以及非BRCA癌癥中免疫特征的表達(dá)，可能能夠更好地預(yù)測(cè)化學(xué)反應(yīng)性，而不是單獨(dú)使用BRCA突變狀態(tài)或通過評(píng)估TNBC和OvCa中的HRD狀態(tài)。
  
  同時(shí)使用基于基因組的HRD測(cè)量計(jì)算的BRCA缺乏狀態(tài)不是化療反應(yīng)的良好預(yù)測(cè)因子，并且如果前瞻性驗(yàn)證，則針對(duì)BRCA突變和甲基化狀態(tài)以及免疫轉(zhuǎn)錄譜的其他患者分層，特別是M1巨噬細(xì)胞特征，可以在TNBC和OvCa中提供更好的臨床預(yù)測(cè)。
  
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