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  南京大學(xué)郭宏騫團(tuán)隊(duì)找到肺轉(zhuǎn)移癌癥的潛在治療靶點(diǎn)！
  
  2022-07-18 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  轉(zhuǎn)移涉及90%的癌癥相關(guān)死亡率，阻斷轉(zhuǎn)移仍然是癌癥治療的主要挑戰(zhàn)。LAPTM5通過阻斷肺源性骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）的功能來維持腎癌細(xì)胞的自我更新和癌干細(xì)胞干性，并促進(jìn)肺特異性轉(zhuǎn)移，可能是多種癌癥類型肺轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  癌癥轉(zhuǎn)移過程中的有機(jī)營養(yǎng)發(fā)生頻繁，但其潛在機(jī)制仍然知之甚少。近日，來自南京大學(xué)郭宏騫團(tuán)隊(duì)研究表明溶酶體蛋白跨膜5（LAPTM5）促進(jìn)腎癌的肺特異性轉(zhuǎn)移。通過阻斷肺源性骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）的功能來維持腎癌細(xì)胞的自我更新和癌干細(xì)胞樣特征。這一研究成果發(fā)表在《 Nature Communications》雜志上，題為：“Lysosomal protein transmembrane 5 promotes lung-specific metastasis by regulating BMPR1A lysosomal degradation”。研究結(jié)果揭示了肺特異性轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，并將LAPTM5確定為肺轉(zhuǎn)移癌癥的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  01 轉(zhuǎn)移特異性
  
  轉(zhuǎn)移涉及90%的癌癥相關(guān)死亡率，阻斷轉(zhuǎn)移仍然是癌癥治療的主要挑戰(zhàn)。在臨床實(shí)踐中，經(jīng)常觀察到原發(fā)性腫瘤具有經(jīng)常轉(zhuǎn)移和定植特定器官的傾向，例如，乳腺癌（BCa）經(jīng)常轉(zhuǎn)移到大腦，前列腺癌（PCa）轉(zhuǎn)移到骨骼，腎癌（RCC）轉(zhuǎn)移到肺部。具有不同器官轉(zhuǎn)移的腫瘤通常對治療和預(yù)后表現(xiàn)出不同的反應(yīng)，其機(jī)制尚未得到很好的理解，提出了一個有希望的治療機(jī)會。
  
  轉(zhuǎn)移性播散經(jīng)常發(fā)生在腫瘤發(fā)展的早期階段，但轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)通常需要數(shù)年時間，然而，某些基因突變或分子特征使一小部分腫瘤細(xì)胞（有時稱為轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞）能夠與土著細(xì)胞相互作用和/或克服這些抑制信號，并維持癌癥干細(xì)胞樣特征并定植靶器官?，F(xiàn)在已知癌細(xì)胞中某些分子的獨(dú)特表達(dá)模式介導(dǎo)其與靶器官的選擇性相互作用并驅(qū)動器官特異性轉(zhuǎn)移。
  
  02 LAPTM5的作用
  
  來自南京大學(xué)郭宏騫團(tuán)隊(duì)通過使用熒光素酶標(biāo)記的小鼠RCC細(xì)胞系Renca，重復(fù)心內(nèi)（I.C.）接種和轉(zhuǎn)移克隆選擇/擴(kuò)增來產(chǎn)生RCC的器官特異性轉(zhuǎn)移衍生物。隨后進(jìn)行了全基因組轉(zhuǎn)錄分析，以鑒定與不同轉(zhuǎn)移表型相關(guān)的分子。在三個基因中，LAPTM5在肺衍生物中表現(xiàn)出比CTSS和IGFBP5更突出的升高。
  
  這一結(jié)果表明LAPTM5 介導(dǎo)肺轉(zhuǎn)移，但不能介導(dǎo)腦或骨轉(zhuǎn)移。研究人員隨后進(jìn)行了3D腫瘤球體形成測定，發(fā)現(xiàn)LAPTM5過表達(dá)的Renca或786-O細(xì)胞形成的腫瘤球體明顯多于對照細(xì)胞，而Laptm5的消耗抑制了Renca的能力，這些結(jié)果表明LAPTM5可以促進(jìn)和維持RCC細(xì)胞中的干細(xì)胞干性。
  
  研究團(tuán)隊(duì)為了探索LAPTM5調(diào)節(jié)CSC性狀和介導(dǎo)肺特異性轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制，首先在癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫中對兩種主要病理類型的RCC進(jìn)行了基因集富集分析（GSEA）。發(fā)現(xiàn)BMP信號傳導(dǎo)是少有一種在KIRC和KIRP患者中與LAPTM5水平呈顯著負(fù)相關(guān)的途徑，數(shù)據(jù)表明LAPTM5通過抑制肺微環(huán)境中BMP信號傳導(dǎo)的激活來增強(qiáng)RCC細(xì)胞的干細(xì)胞干性。
  
  03 潛在治療靶點(diǎn)
  
  研究人員探索了驅(qū)動RCC的肺特異性轉(zhuǎn)移的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)溶酶體蛋白跨膜5（LAPTM5）促進(jìn)RCC患者的肺特異性轉(zhuǎn)移，LAPTM5通過促進(jìn)溶酶體分選和BMP受體1A（BMPR1A）的降解來發(fā)揮這一功能，從而增強(qiáng)肺微環(huán)境中轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞的自我更新能力。
  
  LAPTM5 招募 WWP2 并介導(dǎo)關(guān)鍵 BMP 受體 BMPR1A 的泛素化、溶酶體分選和降解，從而干擾肺基質(zhì)來源的抗轉(zhuǎn)移性 BMP 信號，并促進(jìn)肺特異性轉(zhuǎn)移。結(jié)果表明，LAPTM5可能是多種癌癥類型肺轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn)。
  
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