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  抑制EBAG9基因，能幫助CAR-T療法更快更徹底地清除腫瘤細胞
  
  2022-07-25 來源：中國生物技術網(wǎng)
  
  對于患有淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或白血病的癌癥患者而言，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療可能是他們戰(zhàn)勝癌癥的后機會。通過提取患者自身的T細胞并在體外基因工程改造和擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，這些CAR-T細胞作為一種活體藥物在體內(nèi)循環(huán)，識別并摧毀癌細胞。
  
  理論上這些CAR-T細胞能夠在體內(nèi)長期存在并增殖，如果癌細胞再次出現(xiàn)，CAR-T細胞也將繼續(xù)進行殺傷。但實際上，人不少患者在接受CAR-T治療后癌癥復發(fā)。
  
  2022年4月，德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學中心的 Armin Rehm 團隊在 JCI Insight 上發(fā)表的論文表明，抑制小鼠的EBAG9基因會導致其對癌癥的免疫反應持續(xù)增強，小鼠還能夠發(fā)育出更多的記憶T細胞，從而對癌癥做出更好的反應。
  
  近日，Armin Rehm 團隊在 Molecular Therapy 期刊發(fā)表了題為：EBAG9-silencing exerts an immune checkpoint function without aggravating adverse effects 的研究論文。
  
  該研究進一步驗證了之前的發(fā)現(xiàn)，證實了抑制EBAG9基因，能夠幫助CAR-T或TCR-T療法更快更徹底地清除腫瘤細胞，這為CAR-T及TCR-T徹底治愈腫瘤帶來了新的機會。
  
  這是因為腫瘤細胞可以通過產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì) EBAG9 來勝過 CAR T 細胞 - 并且通過使 T 細胞也產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)。
  
  在 T 細胞中，EBAG9 抑制細胞毒性酶的釋放，從而減緩所需的免疫反應。
  
  松開免疫療法的剎車
  
  EBAG9基因自發(fā)現(xiàn)以來，研究人員就意識到它在癌癥中發(fā)揮了重要作用。但這之后花了很長時間才確定它究竟發(fā)揮了什么作用。Armin Rehm 團隊從2009年開始研究EBAG9基因，當時他們就發(fā)現(xiàn)，缺少該基因的小鼠能夠更好地應對細菌和病毒感染，并且能夠?qū)е滦纬筛嗟挠洃汿細胞。之后在2015年，研究團隊成功開發(fā)了抑制EBAG9基因表達的miRNA。
  
  在這項新研究中，研究團隊使用miRNA抑制了CAR-T細胞的EBAG9基因表達，然后觀察到這一處理能夠增強CAR-T對癌細胞生長的抑制作用，還能更好防止復發(fā)。
  
  EBAG9能夠抑制細胞毒性 T淋巴細胞（TIL）釋放細胞溶解酶，抑制EBAG9能夠促進CAR-T細胞釋放更多的殺傷性物質(zhì)，而且不會引起強烈的細胞因子風暴。這相當于松開了CAR-T的剎車，讓CAR-T細胞能夠更好更快更全面地發(fā)揮腫瘤殺傷作用。
  
  下一步將進行臨床研究
  
  目前，血液類癌癥的一線治療仍化療聯(lián)合常規(guī)抗體治療，這是因為許多癌癥患者對此類治療的反應非常好。CAR-T療法通常在常規(guī)療法無效、患者癌癥復發(fā)時才上場，這通常是因為CAR-T價格昂貴，屬于一種針對個人的定制化細胞療法。但CAR-T只需一次治療就可能挽救生命甚至治愈癌癥。
  
  研究團隊表示，將于今年11月份向德國生物制品審批機構展示臨床試驗數(shù)據(jù)并申請人體臨床試驗。
  
  前期在動物模型和人類細胞中的試驗結(jié)果表明，抑制EBAG9基因能夠有效增強CAR-T效果，并且不會比傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)生更多副作用。
  
  該研究的通訊作者 Armin Rehm 表示，現(xiàn)在需要臨床醫(yī)生和合作者來資助臨床研究，如果一切順利，EBAG9基因沉默的CAR-T療法將在兩年內(nèi)用于癌癥患者的治療。
  
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