B型血友病是一種 X 連鎖遺傳性出血性疾病，由編碼凝血因子 IX (F9) 的基因突變引起，導(dǎo)致該蛋白質(zhì)的產(chǎn)生減少。嚴(yán)重 B 型血友病的標(biāo)準(zhǔn)治療是通過(guò)定期靜脈輸注因子 IX 濃縮物進(jìn)行終身預(yù)防。在過(guò)去的十年中，使用具有延長(zhǎng)半衰期的因子替代療法是一項(xiàng)重大進(jìn)步，因?yàn)樗梢詼p少給藥頻率并維持較高的因子水平。然而，因子預(yù)防仍然是一種侵入性、昂貴且繁重的終生治療方法，不能完全預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥。FLT180a (verbrinacogene setparvovec) 是一種肝臟導(dǎo)向的腺相關(guān)病毒 (AAV) 基因療法，它使用合成衣殼和功能獲得蛋白使B型血友病患者的因子 IX 水平正常化。
2022年7月21日，英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院Pratima Chowdary等人在國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM（IF=176）在線發(fā)表題為“Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B”的研究論文，在這項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、1-2 期試驗(yàn)中，評(píng)估了不同劑量 FLT180a 在重度或中重度 B 型血友病患者中的安全性和有效性。所有患者均接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合他克莫司進(jìn)行免疫抑制，以降低載體相關(guān)免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。26 周后，患者被納入一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究。主要終點(diǎn)是安全性和有效性，在第 26 周通過(guò)因子 IX 水平進(jìn)行評(píng)估。
10 名患者每千克體重接受四種 FLT180a 劑量的載體基因組 (vg) 中的一種：3.84×1011 vg、6.40×1011 vg、8.32×1011 vg 或 1.28×1012 vg。接受輸注后，所有患者的因子 IX 水平均呈劑量依賴(lài)性增加。在 27.2 個(gè)月（范圍，19.1 至 42.4）的中位隨訪中，除了一名恢復(fù)因子 IX 預(yù)防的患者外，所有患者均觀察到持續(xù)的因子 IX 活性。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)日期（2021 年 9 月 20 日），五名患者的因子 IX 水平正常（范圍為 51% 至 78%），三名患者的水平為 23% 至 43%，一名患者的水平為 260%。在報(bào)告的不良事件中，約 10% 與 FLT180a 相關(guān)，24% 與免疫抑制相關(guān)。肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高是常見(jiàn)的 FLT180a 相關(guān)不良事件。高因子 IX 水平的患者發(fā)生了動(dòng)靜脈瘺血栓形成的嚴(yán)重不良事件。
總之，在低劑量 FLT180a 時(shí)觀察到持續(xù)的因子 IX 水平在正常范圍內(nèi)，但需要使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合他克莫司進(jìn)行免疫抑制。因此，該試驗(yàn)結(jié)果支持在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估 FLT180a，以確認(rèn)維持血友病 B 患者充分止血所必需的劑量和免疫抑制方案。
B型血友病是一種 X 連鎖遺傳性出血性疾病，由編碼凝血因子 IX (F9) 的基因突變引起，導(dǎo)致該蛋白質(zhì)的產(chǎn)生減少。凝血因子 IX 不足會(huì)導(dǎo)致出血傾向，這種傾向通常涉及肌肉骨骼組織，但會(huì)影響其他組織和關(guān)鍵器官。重度血友病 B 的特征是凝血因子 IX 水平低于正常值的 1%（<1 IU/dL）。
嚴(yán)重 B 型血友病的標(biāo)準(zhǔn)治療是通過(guò)定期靜脈輸注因子 IX 濃縮物進(jìn)行終身預(yù)防。在過(guò)去的十年中，使用具有延長(zhǎng)半衰期的因子替代療法是一項(xiàng)重大進(jìn)步，因?yàn)樗梢詼p少給藥頻率并維持較高的因子水平。然而，因子預(yù)防仍然是一種侵入性、昂貴且繁重的終生治療方法，不能完全預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥。
在這項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、1-2 期試驗(yàn)中，評(píng)估了不同劑量 FLT180a 在重度或中重度 B 型血友病患者中的安全性和有效性。所有患者均接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合他克莫司進(jìn)行免疫抑制，以降低載體相關(guān)免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。26 周后，患者被納入一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究。主要終點(diǎn)是安全性和有效性，在第 26 周通過(guò)因子 IX 水平進(jìn)行評(píng)估。
10 名患者每千克體重接受四種 FLT180a 劑量的載體基因組 (vg) 中的一種：3.84×1011 vg、6.40×1011 vg、8.32×1011 vg 或 1.28×1012 vg。接受輸注后，所有患者的因子 IX 水平均呈劑量依賴(lài)性增加。在 27.2 個(gè)月（范圍，19.1 至 42.4）的中位隨訪中，除了一名恢復(fù)因子 IX 預(yù)防的患者外，所有患者均觀察到持續(xù)的因子 IX 活性。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)日期（2021 年 9 月 20 日），五名患者的因子 IX 水平正常（范圍為 51% 至 78%），三名患者的水平為 23% 至 43%，一名患者的水平為 260%。在報(bào)告的不良事件中，約 10% 與 FLT180a 相關(guān)，24% 與免疫抑制相關(guān)。肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高是常見(jiàn)的 FLT180a 相關(guān)不良事件。高因子 IX 水平的患者發(fā)生了動(dòng)靜脈瘺血栓形成的嚴(yán)重不良事件。
總之，在低劑量 FLT180a 時(shí)觀察到持續(xù)的因子 IX 水平在正常范圍內(nèi)，但需要使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合他克莫司進(jìn)行免疫抑制。因此，該試驗(yàn)結(jié)果支持在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估 FLT180a，以確認(rèn)維持血友病 B 患者充分止血所必需的劑量和免疫抑制方案。
