新希望，使用基因治療B型血友病被證明安全有效
B型血友病是一種 X 連鎖遺傳性出血性疾病，由編碼凝血因子 IX (F9) 的基因突變引起，導(dǎo)致該蛋白質(zhì)的產(chǎn)生減少。嚴(yán)重 B 型血友病的標(biāo)準(zhǔn)治療是通過定期靜脈輸注因子 IX 濃縮物進(jìn)行終身預(yù)防。在過去的十年中，使用具有延長半衰期的因子替代療法是一項重大進(jìn)步，因為它可以減少給藥頻率并維持較高的因子水平。然而，因子預(yù)防仍然是一種侵入性、昂貴且繁重的終生治療方法，不能完全預(yù)防長期并發(fā)癥。FLT180a (verbrinacogene setparvovec) 是一種肝臟導(dǎo)向的腺相關(guān)病毒 (AAV) 基因療法，它使用合成衣殼和功能獲得蛋白使B型血友病患者的因子 IX 水平正?；?。
2022年7月21日，英國倫敦大學(xué)學(xué)院Pratima Chowdary等人在國際知名醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM（IF=176）在線發(fā)表題為“Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B”的研究論文，在這項多中心、開放標(biāo)簽、1-2 期試驗中，評估了不同劑量 FLT180a 在重度或中重度 B 型血友病患者中的安全性和有效性。所有患者均接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合他克莫司進(jìn)行免疫抑制，以降低載體相關(guān)免疫反應(yīng)的風(fēng)險。26 周后，患者被納入一項長期隨訪研究。主要終點是安全性和有效性，在第 26 周通過因子 IX 水平進(jìn)行評估。
10 名患者每千克體重接受四種 FLT180a 劑量的載體基因組 (vg) 中的一種：3.84×1011 vg、6.40×1011 vg、8.32×1011 vg 或 1.28×1012 vg。接受輸注后，所有患者的因子 IX 水平均呈劑量依賴性增加。在 27.2 個月（范圍，19.1 至 42.4）的中位隨訪中，除了一名恢復(fù)因子 IX 預(yù)防的患者外，所有患者均觀察到持續(xù)的因子 IX 活性。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計日期（2021 年 9 月 20 日），五名患者的因子 IX 水平正常（范圍為 51% 至 78%），三名患者的水平為 23% 至 43%，一名患者的水平為 260%。在報告的不良事件中，約 10% 與 FLT180a 相關(guān)，24% 與免疫抑制相關(guān)。肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高是常見的 FLT180a 相關(guān)不良事件。高因子 IX 水平的患者發(fā)生了動靜脈瘺血栓形成的嚴(yán)重不良事件。
總之，在低劑量 FLT180a 時觀察到持續(xù)的因子 IX 水平在正常范圍內(nèi)，但需要使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合他克莫司進(jìn)行免疫抑制。因此，該試驗結(jié)果支持在臨床試驗中進(jìn)一步評估 FLT180a，以確認(rèn)維持血友病 B 患者充分止血所必需的劑量和免疫抑制方案。
B型血友病是一種 X 連鎖遺傳性出血性疾病，由編碼凝血因子 IX (F9) 的基因突變引起，導(dǎo)致該蛋白質(zhì)的產(chǎn)生減少。凝血因子 IX 不足會導(dǎo)致出血傾向，這種傾向通常涉及肌肉骨骼組織，但會影響其他組織和關(guān)鍵器官。重度血友病 B 的特征是凝血因子 IX 水平低于正常值的 1%（<1 IU/dL）。
嚴(yán)重 B 型血友病的標(biāo)準(zhǔn)治療是通過定期靜脈輸注因子 IX 濃縮物進(jìn)行終身預(yù)防。在過去的十年中，使用具有延長半衰期的因子替代療法是一項重大進(jìn)步，因為它可以減少給藥頻率并維持較高的因子水平。然而，因子預(yù)防仍然是一種侵入性、昂貴且繁重的終生治療方法，不能完全預(yù)防長期并發(fā)癥。
腺相關(guān)病毒 (AAV) 基因治療是治療 B 型血友病的一種有前景的治療方法，有多項報道稱在單次載體輸注后患者體內(nèi)會產(chǎn)生因子，盡管通常水平低于 50 至 150 IU/dL 的正常范圍。在B 型血友中開發(fā) AAV 基因療法的剩余挑戰(zhàn)包括產(chǎn)生足夠的因子水平以使止血正常化和管理與載體相關(guān)的肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高，這可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因表達(dá)的喪失。預(yù)期在正常范圍內(nèi)的可預(yù)測和穩(wěn)定的因子表達(dá)可以防止出血，即使在需要強(qiáng)化因子替代的情況下，例如嚴(yán)重的創(chuàng)傷或手術(shù)。
FLT180a (verbrinacogene setparvovec) 是一種肝臟導(dǎo)向的 AAV 基因療法，用于治療 B 型血友病。FLT180a 由合理設(shè)計構(gòu)建的合成衣殼 (AAVS3) 組成，與目前使用的其他天然血清型 (AAV5 和 AAV8) 相比，可轉(zhuǎn)導(dǎo)更多的肝細(xì)胞。表達(dá)盒編碼具有功能獲得性 Padua 突變 (R338L) 的因子 IX 變體，其活性約為野生型因子 IX 的 8 倍。
在這里，該研究報告了 FLT180a 在來自臨床試驗 (B-AMAZE) 的重度或中度B型血友病患者和長期隨訪研究的初步數(shù)據(jù)。除了 FLT180a，患者還接受了旨在減輕載體相關(guān)免疫反應(yīng)、提高因子表達(dá)的可預(yù)測性并保持轉(zhuǎn)基因因子表達(dá)的預(yù)防性免疫抑制。這種治療方法的目標(biāo)是因子 IX 在正常范圍內(nèi)的持續(xù)表達(dá)。
FLT180a 在 10 名試驗患者中的升序-降序自適應(yīng)給藥（圖源自NEJM ）
在這項多中心、開放標(biāo)簽、1-2 期試驗中，評估了不同劑量 FLT180a 在重度或中重度 B 型血友病患者中的安全性和有效性。所有患者均接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合他克莫司進(jìn)行免疫抑制，以降低載體相關(guān)免疫反應(yīng)的風(fēng)險。26 周后，患者被納入一項長期隨訪研究。主要終點是安全性和有效性，在第 26 周通過因子 IX 水平進(jìn)行評估。
10 名患者每千克體重接受四種 FLT180a 劑量的載體基因組 (vg) 中的一種：3.84×1011 vg、6.40×1011 vg、8.32×1011 vg 或 1.28×1012 vg。接受輸注后，所有患者的因子 IX 水平均呈劑量依賴性增加。在 27.2 個月（范圍，19.1 至 42.4）的中位隨訪中，除了一名恢復(fù)因子 IX 預(yù)防的患者外，所有患者均觀察到持續(xù)的因子 IX 活性。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計日期（2021 年 9 月 20 日），五名患者的因子 IX 水平正常（范圍為 51% 至 78%），三名患者的水平為 23% 至 43%，一名患者的水平為 260%。在報告的不良事件中，約 10% 與 FLT180a 相關(guān)，24% 與免疫抑制相關(guān)。肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高是常見的 FLT180a 相關(guān)不良事件。高因子 IX 水平的患者發(fā)生了動靜脈瘺血栓形成的嚴(yán)重不良事件。
總之，在低劑量 FLT180a 時觀察到持續(xù)的因子 IX 水平在正常范圍內(nèi)，但需要使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合他克莫司進(jìn)行免疫抑制。因此，該試驗結(jié)果支持在臨床試驗中進(jìn)一步評估 FLT180a，以確認(rèn)維持血友病 B 患者充分止血所必需的劑量和免疫抑制方案。
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