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  免疫時(shí)空治療--肝內(nèi)膽管癌免疫逃逸的潛在機(jī)制
  
  2022-07-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2022年7月19日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科樊嘉院士和高強(qiáng)教授，在《Cancer Discovery》上發(fā)表了一篇研究論文。這一研究揭示了腫瘤細(xì)胞和免疫微環(huán)境的互作規(guī)律，為肝內(nèi)膽管癌精準(zhǔn)的個體化免疫聯(lián)合治療帶來了新希望。
  
  研究背景
  
  在這項(xiàng)研究中，共收集了來自45例患者的207例肝內(nèi)膽管癌多區(qū)域樣本和小鼠模型，整合全外顯子測序、轉(zhuǎn)錄組測序、TCR測序及多色免疫熒光等技術(shù)，研究者對手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管癌樣本進(jìn)行了多區(qū)域取樣，利用免疫基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)膽管癌在基因組水平和免疫微環(huán)境水平表現(xiàn)出極高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性：同一腫瘤的不同區(qū)域之間的基因突變和拷貝數(shù)改變差異超過40%，超過一半的肝內(nèi)膽管癌呈現(xiàn)出異質(zhì)性的腫瘤內(nèi)免疫浸潤。
  
  據(jù)此發(fā)現(xiàn)，研究人員將肝內(nèi)膽管癌分為低免疫浸潤、異質(zhì)性免疫浸潤和高免疫浸潤三種類型。高免疫浸潤型具有更高的腫瘤新抗原負(fù)荷和趨化因子表達(dá)，而低免疫浸潤型的細(xì)胞周期和氧化磷酸化等信號通路顯著上調(diào)。此外，還探索了不同驅(qū)動突變對免疫微環(huán)境的影響，發(fā)現(xiàn)FGFR2基因變異驅(qū)動的肝內(nèi)膽管癌具有更低的新抗原負(fù)荷和更低的免疫浸潤，提示PD1抗體可能需要與FGRF2抑制劑的聯(lián)合才能在此類膽管癌中取得一定的療效。
  
  研究進(jìn)展
  
  為進(jìn)一步探索腫瘤演化和免疫微環(huán)境之間的相互作用，研究者系統(tǒng)研究了主克隆新抗原在基因水平（拷貝數(shù)丟失）、轉(zhuǎn)錄組水平（表達(dá)沉默）以及抗原呈遞水平（HLA雜合性缺失）的耗竭過程。令人震驚的是，超過一半的腫瘤新抗原在如上過程中被耗竭而無法成為免疫細(xì)胞的識別靶點(diǎn)。主克隆抗原拷貝數(shù)的主動丟失主要發(fā)生在免疫低浸潤區(qū)域，同時(shí)DNA免疫編輯可能是其潛在的互補(bǔ)方式，代表了腫瘤在基因水平上的免疫逃逸。異質(zhì)性免疫浸潤腫瘤的主克隆新抗原表達(dá)率較低，而高免疫浸潤腫瘤展現(xiàn)出更為顯著的抗原呈遞機(jī)制破壞，包括更高頻率的HLA等位基因雜合性缺失和抗原呈遞相關(guān)基因的拷貝數(shù)丟失。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在異質(zhì)性浸潤腫瘤中，亞克隆新抗原負(fù)荷與區(qū)域免疫浸潤呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，表明異質(zhì)性免疫浸潤對不同腫瘤區(qū)域的亞克隆演化產(chǎn)生了深刻影響。這些結(jié)果初步揭示了免疫微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞的相互作用促進(jìn)肝內(nèi)膽管癌免疫逃逸的潛在機(jī)制。
  
  研究者結(jié)合TCR測序和免疫多色熒光的深入分析發(fā)現(xiàn)，高免疫浸潤腫瘤在不同亞區(qū)域之間的TCR譜更加相似，但同時(shí)也展現(xiàn)出更顯著的T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。綜合腫瘤的免疫微環(huán)境和免疫逃逸機(jī)制，將肝內(nèi)膽管癌分為了免疫低逃逸和高逃逸兩組，腫瘤免疫逃逸能力強(qiáng)的患者預(yù)后顯著更差，這在CPTAC和TCGA膽管癌隊(duì)列中均得到驗(yàn)證，為肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后分型提供了新的視角。
  
  終末，研究者對TP53、KRAS、IDH1/2和BAP1突變來源的免疫多肽進(jìn)行了HLA結(jié)合能力和免疫原性的篩選，發(fā)現(xiàn)KRASG12D來源的多肽LVVVGADGV具有較強(qiáng)的免疫原性，同時(shí)鑒定了其潛在的特異性TCR的V-J重排和基序（motif），可作為新型個性化免疫治療靶點(diǎn)。
  
  研究意義
  
  研究表明，F(xiàn)GFR2突變和融合與低突變負(fù)擔(dān)和減少免疫浸潤相關(guān)?？茖W(xué)家塑造出動態(tài)腫瘤關(guān)系與免疫的相互作用，并且開發(fā)了一個強(qiáng)大的分類系統(tǒng)，將iCCA患者分為具有不同預(yù)后的高免疫規(guī)避組和低免疫規(guī)避組?？偠灾擁?xiàng)研究結(jié)合多種研究方法，詳細(xì)描繪了肝內(nèi)膽管癌的多種腫瘤與免疫微環(huán)境的動態(tài)相互作用過程，揭示了驅(qū)動突變對免疫微環(huán)境的影響以及免疫微環(huán)境中新抗原的耗竭機(jī)制，為理解腫瘤的免疫逃逸和新型免疫治療策略開發(fā)提供了新的線索。
  
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