靶向EGFR突變肺癌！禮來創(chuàng)新組合療法搶灘歐洲
禮來（Eli Lilly）宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）推薦歐盟批準(zhǔn)其抗血管生成的單抗藥物Cyramza（ramucirumab）與酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）erlotinib構(gòu)成的組合療法，一線治療攜帶EGFR基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。此前，禮來已經(jīng)向美國和日本的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交了監(jiān)管申請，預(yù)計雙方將在2020年采取監(jiān)管行動。
血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2拮抗劑Cyramza是一款抗血管生成療法。Cyramza通過阻斷VEGF受體2和VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D的特異性結(jié)合來阻斷該信號通路的激活。而阻斷VEGF蛋白與血管的連接則有助于通過減緩血管生成和腫瘤的血液供應(yīng)，從而抑制腫瘤生長。此前，Cyramza已經(jīng)獲得美國FDA的批準(zhǔn)，作為二線療法治療胃癌、NSCLC、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌（HCC）。
▲Cyramza的工作機(jī)理示意圖（圖片來源：Cyramza官網(wǎng))
CHMP給出的意見是基于一項名為RELAY的研究的積極結(jié)果，該研究是一項隨機(jī)、雙盲的3期臨床試驗，共有449名攜帶EGFR基因突變（外顯子19缺失或外顯子21 L858R替代突變）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者參與。試驗結(jié)果表明，與安慰劑和erlotinib組成的活性對照組相比（12.4個月），Cyramza與erlotinib構(gòu)成的組合療法使患者的無進(jìn)展生存期（PFS）得到改善（19.4個月），達(dá)到試驗的主要終點。此外，在緩解持續(xù)時間，第二次進(jìn)展或死亡時間（PFS2），和需要靶向治療的時間（time on targeted therapy）等次要或探索性終點方面，組合療法組患者皆有所改善。
惠及更多前列腺癌患者！FDA批準(zhǔn)輝瑞/安斯泰來口服療法擴(kuò)展適應(yīng)癥
安斯泰來（Astellas）和輝瑞（Pfizer）公司宣布，美國FDA批準(zhǔn)Xtandi（enzalutamide）擴(kuò)展適應(yīng)癥，治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）患者。新聞稿指出，這一批準(zhǔn)，讓Xtandi成為首款獲得FDA批準(zhǔn)，治療三種不同形態(tài)晚期前列腺癌（非轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，和轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌）的口服療法。
Xtandi是一種特異性雄激素受體抑制劑，它不但能夠阻斷雄激素與受體的結(jié)合，而且能夠抑制受體向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，以及雄激素受體與DNA的結(jié)合。因此它不僅僅是雄激素受體的拮抗劑，對雄激素信號通路也有抑制作用。
名為ARCHES的3期臨床試驗結(jié)果表明，與安慰劑和雄激素剝奪療法（ADT）聯(lián)用相比，Xtandi與ADT聯(lián)用將患者出現(xiàn)放射學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低61%（HR=0.39， 95% CI：0.30-0.50，p<0.0001）。同時，Xtandi+ADT治療組中更多患者的前列腺特異性抗原（PSA）降低到無法檢測到的水平（p<0.001）。這一試驗結(jié)果已經(jīng)在Journal of Clinical Oncology上發(fā)表。
“走出”抑郁陰影！NMDA受體靶向新藥達(dá)到3期主要終點
Axsome Therapeutics公司宣布，其口服創(chuàng)新NMDA受體拮抗劑AXS-05，在治療抑郁癥（MDD）患者的3期試驗GEMINI中，使患者的抑郁癥癥狀得到了快速且持久的改善，達(dá)到試驗的主要終點。基于該試驗的積極結(jié)果，Axsome計劃在2020年下半年遞交AXS-05的新藥申請（NDA）。新聞稿指出，AXS-05有潛力成為治療抑郁癥的首款，也是少有一款具有多重作用機(jī)制的口服NMDA受體拮抗劑。
AXS-05由右美沙芬（dextromethorphan）和安非他酮（bupropion）構(gòu)成，并且使用了Axsome公司的代謝抑制技術(shù)。右美沙芬是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，它同時也是sigma-1受體激動劑、煙堿型乙酰膽堿受體拮抗劑，和5-羥色胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑。安非他酮能夠提高右美沙芬的生物利用度，同時也是去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑，和煙堿型乙酰膽堿受體拮抗劑。此前，AXS-05已獲得美國FDA授予治療MDD的突破性療法認(rèn)定，以及治療“抵抗性抑郁癥”和阿爾茨海默病患者的躁動（agitation）的快速通道資格。
名為GEMINI的試驗是一項隨機(jī)雙盲，含安慰劑對照組的3期臨床試驗，共有327名中重度MDD成年患者參與。試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，AXS-05迅速且顯著地改善了患者的抑郁癥癥狀，達(dá)到試驗的主要終點。該試驗使用了蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）對患者進(jìn)行評估，AXS-05組患者在接受治療6周后MARDRS評分較基線時下降16.6個點，而安慰劑組中的這一數(shù)值為11.9個點。此外，39.5%接受AXS-05治療的患者達(dá)到了疾病緩解，即MADRS評分≤10，而安慰劑組中的這一數(shù)值為17.3%。另外，在疾病嚴(yán)重程度、功能障礙和生活質(zhì)量等次要終點方面，治療組中患者也顯示出了統(tǒng)計學(xué)意義上的改善。該試驗的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在未來的醫(yī)學(xué)會議上宣布。
小細(xì)胞肺癌迎危機(jī)！PharmaMar遞交創(chuàng)新口服療法新藥申請
PharmaMar公司宣布，該公司已經(jīng)向美國FDA遞交lurbinectedin的新藥申請（NDA），治療經(jīng)過鉑基化療治療后疾病進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者。這一申請的遞交是基于加速批準(zhǔn)條例。
Lurbinectedin是一種合成化合物，它不但能夠抑制腫瘤細(xì)胞的致癌轉(zhuǎn)錄過程，而且可以通過抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的致癌轉(zhuǎn)錄過程，降低促進(jìn)腫瘤生長的細(xì)胞因子的生成。今年4月，綠葉制藥獲得lurbinectedin在大中華區(qū)的研發(fā)權(quán)益。
▲Lurbinectedin簡介（圖片來源：PharmaMar公司官網(wǎng)）
這一申請是基于一項多中心2期臨床試驗結(jié)果?？傆?05名患者參與了這一臨床試驗。試驗結(jié)果表明，lurbinectedin作為單藥療法，在治療經(jīng)治SCLC患者時，達(dá)到35.2%的客觀緩解率（ORR）和68.6%的疾病控制率（DCR）?；颊咧形痪徑獬掷m(xù)時間達(dá)到5.3個月。在8名曾經(jīng)接受過癌癥免疫療法治療的患者中，5位產(chǎn)生響應(yīng)。
提前近120天！Padcev獲FDA加速批準(zhǔn)
美國FDA批準(zhǔn)Seattle Genetics公司和安斯泰來（Astellas）公司聯(lián)合開發(fā)的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）上市，治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。這些患者曾經(jīng)接受過鉑基化療和PD-1/PD-L1抑制劑的治療。Padcev是一款靶向Nectin-4的抗體偶聯(lián)藥物。這一批準(zhǔn)比預(yù)定的PDUFA日提前了近4個月。
Padcev是將抗Nectin-4單克隆抗體與微管抑制劑偶聯(lián)起來的抗體偶聯(lián)藥物。Nectin-4蛋白是在尿路上皮癌中高度表達(dá)的細(xì)胞粘附分子。這款療法曾經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評資格。
▲Padcev的作用機(jī)理（圖片來源：Seattle Genetics官方網(wǎng)站）
這一批準(zhǔn)是基于一項包含125名患者的臨床試驗的結(jié)果。他們都已經(jīng)接受過鉑基化療和PD-1/PD-L1抑制劑的治療。試驗結(jié)果表明，患者的總緩解率達(dá)到44%，其中完全緩解率為12%，部分緩解率為32%。中位緩解持續(xù)時間為7.6個月。
結(jié)直腸癌治療模式要變天？輝瑞B(yǎng)RAF/EGFR抑制劑組合獲優(yōu)先審評資格
輝瑞（Pfizer）公司宣布，美國FDA已經(jīng)接受該公司為BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）和EGFR抑制劑Erbitux（cetuximab）構(gòu)成的組合療法遞交的補(bǔ)充新藥申請（sNDA），用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（mCRC）。這些患者已經(jīng)接受過一種或兩種前期療法。FDA同時授予這一sNDA優(yōu)先審評資格，預(yù)計在明年4月前作出回復(fù)。
Braftovi是Array Biopharma公司開發(fā)的口服BRAF抑制劑。輝瑞在今年6月斥資114億美元收購了Array公司。在已經(jīng)完成的3期臨床試驗BEACON CRC中，Braftovi與Erbitux構(gòu)成的組合療法，與Erbitux和化療構(gòu)成的對照組相比，顯著提高患者的總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）。Braftovi/Erbitux組合療法的中位OS為9.4個月，對照組為5.4個月（p=0.0003）。Braftovi/Erbitux組合療法的中位的ORR為20%，顯著優(yōu)于對照組的2%（p<0.0001）。
▲Braftovi/Erbitux組合的OS數(shù)據(jù)（圖片來源：Array公司官網(wǎng)）
在BEACON CRC中，Braftovi/Mektovi/Erbitux三聯(lián)組合也表現(xiàn)出良好的療效。輝瑞將繼續(xù)探索Braftovi雙聯(lián)和三聯(lián)組合療法，一線治療攜帶BRAF基因突變的mCRC患者的療效。
優(yōu)先審評券“出動”！吉利德力推JAK1抑制劑
吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）公司宣布，向美國FDA遞交了JAK1抑制劑filgotinib的新藥申請（NDA），用于治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。Filgotinib是吉利德科學(xué)在炎癥性疾病領(lǐng)域的重點研發(fā)項目之一。在遞交NDA的同時，該公司使用了優(yōu)先審評券，將縮短FDA的審評時間，顯示了吉利德科學(xué)盡快將這款創(chuàng)新療法推向市場的決心。
▲FINCH 1臨床試驗療效數(shù)據(jù)一覽（圖片來源：吉利德科學(xué)官網(wǎng)）
這一申請得到從名為FINCH的全球性3期臨床開發(fā)項目中獲得的數(shù)據(jù)的支持。例如，在隨機(jī)雙盲，含安慰劑和活性對照的FINCH 1試驗中，已經(jīng)接受過MTX治療，但是反應(yīng)不良的患者接受了filgotinib、安慰劑或adalimumab的治療。所有患者同時繼續(xù)接受MTX治療。試驗結(jié)果表明，12周之后，接受filgotinib治療的患者中達(dá)到ACR20（美國風(fēng)濕病學(xué)會療法評估指標(biāo)之一）的患者比例顯著高于安慰劑組，達(dá)到了試驗的主要終點。
在FINCH 3臨床試驗中，filgotinib作為單藥療法，或與MTX聯(lián)用，治療未接受過MTX治療的RA患者。試驗結(jié)果表明，接受治療24周之后，filgotinib與MTX構(gòu)成的組合療法，與MTX相比，顯著提高患者達(dá)到ACR20的比例。組合療法還達(dá)到多項關(guān)鍵性次要終點。
“阻擊”埃博拉病毒??！ FDA批準(zhǔn)Ervebo疫苗上市
美國FDA宣布，批準(zhǔn)默沙東（MSD）公司的Ervebo疫苗上市，用于在18歲以上的人群中預(yù)防由于扎伊爾埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）感染導(dǎo)致的埃博拉病毒?。‥bola virus disease，EVD）。這是FDA批準(zhǔn)的一個預(yù)防埃博拉病毒病的預(yù)防性疫苗。FDA與默沙東公司密切合作，在不到6個月的時間內(nèi)完成了對Ervebo安全性和有效性的評估。今年11月，Ervebo已經(jīng)獲得歐盟的有條件批準(zhǔn)上市。
Ervebo是一種經(jīng)過基因工程改造的減毒活疫苗，由改造過的水皰性口炎病毒（VSV）和埃博拉病毒表面的重要糖蛋白組成。它初由加拿大國家微生物實驗室（Canada’s National Microbiology Laboratory）的科學(xué)家研制成功。默沙東后來獲得了開發(fā)這一疫苗的權(quán)益。這款疫苗曾獲得美國FDA授予的優(yōu)先審評資格和突破性療法認(rèn)定。
Ervebo的獲批得到了2014-2016年在幾內(nèi)亞EVD爆發(fā)時開展的一項研究的支持，該研究在18歲以上的個體中開展。本研究是一項隨機(jī)分組疫苗接種研究，其中3537名埃博拉病毒暴露人員和接觸經(jīng)實驗室確診EVD的暴露人員，接受了“立即”或21天“延遲”接種Ervebo。在對“即時”接種組的2108名個體和“延遲”接種組的1429名個體的EVD病例的比較中，Ervebo被確證在“即時”接種組中未觀察到EVD癥狀發(fā)作病例，接種后10天（含）以上沒有出現(xiàn)埃博拉病例記錄，100%有效；與之相比，在21天“延遲”組中觀察到10例EVD病例。
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