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  浙江大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)克服結(jié)直腸癌中單個(gè)突變驅(qū)動(dòng)的耐藥性
  
  2022-08-03 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近年來(lái)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，大部分出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)，其5年生存率低于 10%。西妥昔單抗是EGF受體（EGFR）單克隆抗體，可結(jié)合EGFR的胞外域并增強(qiáng)受體的內(nèi)在化和降解，是治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線靶向治療藥物。
  
  近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院藥物代謝與藥物分析研究所的研究團(tuán)隊(duì)提供了一種結(jié)構(gòu)引導(dǎo)和噬菌體輔助進(jìn)化（SGAPAE）方法，以逆轉(zhuǎn)EGFR介導(dǎo)的抗性。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature Communication》雜志上，這一研究可以克服單個(gè)突變驅(qū)動(dòng)的耐藥性，同時(shí)保持親本抗體的可藥性，并且應(yīng)該是其他生物制劑進(jìn)化的有希望方法。
  
  01耐藥機(jī)制
  
  在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中，在西妥昔單抗和/或帕尼單抗治療后，可能會(huì)產(chǎn)生許多 EGFR ECD 突變。
  
  單克隆抗體（mAbs）已被廣泛用于治療各種疾病，如癌癥，免疫疾病和感染。然而，原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥性的出現(xiàn)具有不同的潛在機(jī)制，主要但不限于抗原點(diǎn)突變介導(dǎo)的耐藥性，下游信號(hào)通路中的異常和上調(diào)耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)破壞了治療性抗體在靶向癌癥治療中的應(yīng)用。
  
  結(jié)直腸癌中對(duì)西妥昔單抗的性耐藥性部分是由表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外胚層中位于西妥昔單抗表位的突變的獲得介導(dǎo)的，并阻礙了西妥昔單抗的臨床應(yīng)用。
  
  02 噬菌體輔助進(jìn)化
  
  研究人員使用SGAPE方法使用Rosetta平臺(tái)確定界面的結(jié)合和未結(jié)合狀態(tài)之間的能量差，開(kāi)發(fā)具有受限表位的半定量設(shè)計(jì)的西妥昔單抗突變體庫(kù)。聚焦文庫(kù)使我們能夠有效地鑒定三種具有較小突變的西妥昔單抗變體（Ctx-VY，Ctx-Y104D和Ctx-W52D）以逆轉(zhuǎn)對(duì)西妥昔單抗的抗性，同時(shí)在很大程度上保持西妥昔單抗的優(yōu)化物理和化學(xué)性質(zhì)，從而確保其可藥性。因此，SGAPAE方法構(gòu)成了一種有效且可行的策略，可以克服單個(gè)突變驅(qū)動(dòng)的耐藥性，同時(shí)保持親本抗體的可藥性。
  
  研究者應(yīng)用了結(jié)構(gòu)引導(dǎo)和噬菌體輔助進(jìn)化（SGAPAE）方法來(lái)指導(dǎo)西妥昔單抗的進(jìn)化，成功地逆轉(zhuǎn)了EGFR ECD突變賦予的獲得性耐藥性。根據(jù)突變的結(jié)構(gòu)分析和計(jì)算預(yù)測(cè)，鑒定了西妥昔單抗CDR中的6個(gè)臨界殘基，并創(chuàng)建了一個(gè)6個(gè)殘基隨機(jī)噬菌體顯示庫(kù)。在平移表位限制的西妥昔單抗突變文庫(kù)后，鑒定出西妥昔單抗變體Ctx-VY和Ctx-Y104D表現(xiàn)出對(duì)EGFR的恢復(fù)結(jié)合親和力S492R系列同時(shí)保持其與EGFR的結(jié)合親和力斷續(xù)器。SGAPAE方法也扭轉(zhuǎn)了EGFRG465R- 驅(qū)動(dòng)對(duì)西妥昔單抗的耐藥性，證明其更普遍的應(yīng)用。
  
  03 有前途的策略
  
  近年來(lái)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，大部分出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)，其5年生存率低于 10%。西妥昔單抗是EGF受體（EGFR）單克隆抗體，可結(jié)合EGFR的胞外域并增強(qiáng)受體的內(nèi)在化和降解，是治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線靶向治療藥物，但是由于腫瘤的異質(zhì)性，在部分患者中，盡管RAS中沒(méi)有可檢測(cè)到的突變，仍然對(duì)西妥昔單抗發(fā)生耐藥，因此，深入發(fā)掘西妥昔單抗耐藥機(jī)制并找到有效的療效預(yù)測(cè)因子從而篩選出靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群是目前臨床及基礎(chǔ)研究面臨的挑戰(zhàn)。
  
  研究人員成功地應(yīng)用了SGAPE方法，有效地逆轉(zhuǎn)了EGFR。由于靶受體頻繁突變，抗體治療期間耐藥性極大地削弱了抗體治療的有效性。SGAPAE方法提供了一種有效且可行的策略，可以克服單個(gè)突變驅(qū)動(dòng)的耐藥性，同時(shí)保持親本抗體的耐藥性。SGAPAE方法也是有效進(jìn)化其他蛋白質(zhì)（例如重組酶和細(xì)胞因子）的有前途的策略。
  
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