肝細胞癌是一種典型的致命性惡性腫瘤，其能表現(xiàn)出一定的遺傳異質性和有限的治療反應。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell Metabolism上題為“GCN2 inhibition sensitizes arginine-deprived hepatocellular carcinoma cells to senolytic treatment”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的快速生長會導致其能量產生和細胞構建過程中的易感性，而這種易感性或能被一種新型組合性療法來有效利用。
這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，作為主要的肝癌類型，肝細胞癌能以一種特殊方式來改變其代謝，從而使其更容易受到名為精氨酸的關鍵分子供應中斷的影響，這種精氨酸易感性存在于所有的肝細胞癌患者中，這與引起癌癥發(fā)生的特殊遺傳突變無關。研究人員在臨床前實驗中發(fā)現(xiàn)，讓肝細胞癌腫瘤缺乏精氨酸并阻斷由此所產生的促生存反應或能讓肝細胞癌處于一種不生長的衰老狀態(tài)，其或許能被一種靶向作用衰老細胞的新型藥物所殺死。從本質上來講，研究人員識別出了大多數(shù)肝癌的代謝特性，其或能為他們利用已經獲批或正在研發(fā)的有效療法治療這些癌癥提供一定的可能性。
肝細胞癌是成年人中常見的肝癌類型，據(jù)美國癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，肝細胞癌在所有原發(fā)性肝癌（這種肝癌起源于肝臟而并不是從其它器官擴散過來的）中占到了大約80%的比例，每年都有大約2.9萬美國人被確診肝細胞癌，而全球大約有100萬人被診斷為這類癌癥，其被認為是由肝炎病毒、酗酒和肥胖所導致的慢性肝炎所引發(fā)的。肝細胞癌很少能被治愈，因為其往往是在疾病發(fā)展到無法利用手術進行切除時才被診斷出來，此外，能治愈良性疾病的肝臟移植通常對于晚期肝細胞癌患者而言是不可用的，針對肝細胞癌的藥物療法非常有限，而且其幾乎從未被治愈過，因此，研究人員迫切需要研究開發(fā)出新型治療性措施。
科學家或能通過靶向作用肝細胞癌的超強代謝能力來開發(fā)新型抗癌療法。
圖片來源：Cell Metabolism (2022). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.06.010
這項研究中，研究人員所采用的方法能靶向作用腫瘤的代謝，而這是癌癥研究人員近年來越來越多探索的一種方法，癌細胞通常能尋找到方法來修飾能量產生以及分子構建過程，從而適應其快速生長，這些修飾或能為癌細胞創(chuàng)造弱點，而這些弱點或許在所有或幾乎所有的特定癌癥類型病例中都能被找到，研究人員面臨的挑戰(zhàn)則是識別出不同癌癥的易感性，并開發(fā)可行性策略從而以避免代謝冗余和可塑性的策略來靶向作用癌細胞。
這項研究中，研究人員首先從現(xiàn)有的癌細胞基因活性數(shù)據(jù)庫以及對患者腫瘤樣本及癌細胞系進行檢測出發(fā)進行研究，他們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的肝細胞癌都能通過抑制一種名為尿素循環(huán)的生化過程來提高其代謝，尿素循環(huán)通常情況下能產生一種名為精氨酸的氨基酸，其是蛋白質的基本組件并具有多種重要的功能，研究者表示，肝細胞癌細胞能通過一種名為SLC7A1的轉運蛋白來從周圍環(huán)境中輸入精氨酸，從而補償其內部尿素循環(huán)的精氨酸的缺失。隨后研究者嘗試在肝細胞癌中阻斷SLC7A1的功能來讓癌細胞缺乏精氨酸，然而這或許并沒有殺滅肝細胞癌細胞，相反，精氨酸的缺乏會誘發(fā)一種壓力反應從而讓細胞處于一種休眠、緩慢生長的模式，如果精氨酸再次出現(xiàn)的話，癌細胞就能從休眠狀態(tài)中恢復過來。隨后研究人員嘗試阻斷這種壓力反應，結果發(fā)現(xiàn)，肝細胞癌細胞能被驅動進入一種更為深刻且更難以逆轉的稱之為衰老的不生長狀態(tài)。
衰老狀態(tài)是很多細胞在正常衰老過程中都會進入的一個階段，目前制藥公司正在開發(fā)能殺滅這些細胞的抗衰老藥物，因為在衰老的動物模型中，移除衰老細胞被發(fā)現(xiàn)具有一定的促機體恢復活力的功效，為此，研究人員利用了一種名為ABT-263的實驗性抗衰老藥物進行研究，結果發(fā)現(xiàn)，其或能殺滅衰老的肝細胞癌細胞，且會在肝細胞癌動物模型中誘發(fā)強烈的腫瘤消退效應。本文研究結果指出了一種三部分聯(lián)合治療的可能性，其能使得肝細胞癌缺失精氨酸，從而就能阻斷由此所產生的壓力反應并誘導細胞衰老，終末殺滅所產生的衰老癌細胞并阻斷腫瘤生長。研究者Simon表示，有可能這三種效應都能通過目前正在使用或正在研究的用于其它用途的藥物來實現(xiàn)，但目前可以想象的時，這種類型的組合性療法如果實施得當?shù)卦?，其或許會讓很多患者對諸如免疫療法等其它療法變得更加具有反應性。
綜上，本文研究結果表明，研究人員或能通過靶向作用SLC7A1和/或結合精氨酸受限、并抑制GCN2或利用抗衰老藥物的方式來治療人類肝細胞癌。
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