科學(xué)家識(shí)別出一種有望靶向作用人類結(jié)直腸癌的新型治療性靶點(diǎn)
肝細(xì)胞癌是一種典型的致命性惡性腫瘤，其能表現(xiàn)出一定的遺傳異質(zhì)性和有限的治療反應(yīng)。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Metabolism上題為“GCN2 inhibition sensitizes arginine-deprived hepatocellular carcinoma cells to senolytic treatment”的研究報(bào)告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的快速生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致其能量產(chǎn)生和細(xì)胞構(gòu)建過程中的易感性，而這種易感性或能被一種新型組合性療法來有效利用。
這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，作為主要的肝癌類型，肝細(xì)胞癌能以一種特殊方式來改變其代謝，從而使其更容易受到名為精氨酸的關(guān)鍵分子供應(yīng)中斷的影響，這種精氨酸易感性存在于所有的肝細(xì)胞癌患者中，這與引起癌癥發(fā)生的特殊遺傳突變無關(guān)。研究人員在臨床前實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，讓肝細(xì)胞癌腫瘤缺乏精氨酸并阻斷由此所產(chǎn)生的促生存反應(yīng)或能讓肝細(xì)胞癌處于一種不生長(zhǎng)的衰老狀態(tài)，其或許能被一種靶向作用衰老細(xì)胞的新型藥物所殺死。從本質(zhì)上來講，研究人員識(shí)別出了大多數(shù)肝癌的代謝特性，其或能為他們利用已經(jīng)獲批或正在研發(fā)的有效療法治療這些癌癥提供一定的可能性。
肝細(xì)胞癌是成年人中常見的肝癌類型，據(jù)美國(guó)癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，肝細(xì)胞癌在所有原發(fā)性肝癌（這種肝癌起源于肝臟而并不是從其它器官擴(kuò)散過來的）中占到了大約80%的比例，每年都有大約2.9萬美國(guó)人被確診肝細(xì)胞癌，而全球大約有100萬人被診斷為這類癌癥，其被認(rèn)為是由肝炎病毒、酗酒和肥胖所導(dǎo)致的慢性肝炎所引發(fā)的。肝細(xì)胞癌很少能被治愈，因?yàn)槠渫窃诩膊“l(fā)展到無法利用手術(shù)進(jìn)行切除時(shí)才被診斷出來，此外，能治愈良性疾病的肝臟移植通常對(duì)于晚期肝細(xì)胞癌患者而言是不可用的，針對(duì)肝細(xì)胞癌的藥物療法非常有限，而且其幾乎從未被治愈過，因此，研究人員迫切需要研究開發(fā)出新型治療性措施。
科學(xué)家或能通過靶向作用肝細(xì)胞癌的超強(qiáng)代謝能力來開發(fā)新型抗癌療法。
圖片來源：Cell Metabolism (2022). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.06.010
這項(xiàng)研究中，研究人員所采用的方法能靶向作用腫瘤的代謝，而這是癌癥研究人員近年來越來越多探索的一種方法，癌細(xì)胞通常能尋找到方法來修飾能量產(chǎn)生以及分子構(gòu)建過程，從而適應(yīng)其快速生長(zhǎng)，這些修飾或能為癌細(xì)胞創(chuàng)造弱點(diǎn)，而這些弱點(diǎn)或許在所有或幾乎所有的特定癌癥類型病例中都能被找到，研究人員面臨的挑戰(zhàn)則是識(shí)別出不同癌癥的易感性，并開發(fā)可行性策略從而以避免代謝冗余和可塑性的策略來靶向作用癌細(xì)胞。
這項(xiàng)研究中，研究人員首先從現(xiàn)有的癌細(xì)胞基因活性數(shù)據(jù)庫以及對(duì)患者腫瘤樣本及癌細(xì)胞系進(jìn)行檢測(cè)出發(fā)進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的肝細(xì)胞癌都能通過抑制一種名為尿素循環(huán)的生化過程來提高其代謝，尿素循環(huán)通常情況下能產(chǎn)生一種名為精氨酸的氨基酸，其是蛋白質(zhì)的基本組件并具有多種重要的功能，研究者表示，肝細(xì)胞癌細(xì)胞能通過一種名為SLC7A1的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來從周圍環(huán)境中輸入精氨酸，從而補(bǔ)償其內(nèi)部尿素循環(huán)的精氨酸的缺失。隨后研究者嘗試在肝細(xì)胞癌中阻斷SLC7A1的功能來讓癌細(xì)胞缺乏精氨酸，然而這或許并沒有殺滅肝細(xì)胞癌細(xì)胞，相反，精氨酸的缺乏會(huì)誘發(fā)一種壓力反應(yīng)從而讓細(xì)胞處于一種休眠、緩慢生長(zhǎng)的模式，如果精氨酸再次出現(xiàn)的話，癌細(xì)胞就能從休眠狀態(tài)中恢復(fù)過來。隨后研究人員嘗試阻斷這種壓力反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌細(xì)胞能被驅(qū)動(dòng)進(jìn)入一種更為深刻且更難以逆轉(zhuǎn)的稱之為衰老的不生長(zhǎng)狀態(tài)。
衰老狀態(tài)是很多細(xì)胞在正常衰老過程中都會(huì)進(jìn)入的一個(gè)階段，目前制藥公司正在開發(fā)能殺滅這些細(xì)胞的抗衰老藥物，因?yàn)樵谒ダ系膭?dòng)物模型中，移除衰老細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)具有一定的促機(jī)體恢復(fù)活力的功效，為此，研究人員利用了一種名為ABT-263的實(shí)驗(yàn)性抗衰老藥物進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其或能殺滅衰老的肝細(xì)胞癌細(xì)胞，且會(huì)在肝細(xì)胞癌動(dòng)物模型中誘發(fā)強(qiáng)烈的腫瘤消退效應(yīng)。本文研究結(jié)果指出了一種三部分聯(lián)合治療的可能性，其能使得肝細(xì)胞癌缺失精氨酸，從而就能阻斷由此所產(chǎn)生的壓力反應(yīng)并誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，終末殺滅所產(chǎn)生的衰老癌細(xì)胞并阻斷腫瘤生長(zhǎng)。研究者Simon表示，有可能這三種效應(yīng)都能通過目前正在使用或正在研究的用于其它用途的藥物來實(shí)現(xiàn)，但目前可以想象的時(shí)，這種類型的組合性療法如果實(shí)施得當(dāng)?shù)卦?，其或許會(huì)讓很多患者對(duì)諸如免疫療法等其它療法變得更加具有反應(yīng)性。
綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員或能通過靶向作用SLC7A1和/或結(jié)合精氨酸受限、并抑制GCN2或利用抗衰老藥物的方式來治療人類肝細(xì)胞癌。
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