在上個(gè)世紀(jì)80年代初，艾滋病還是一種一旦患上就幾乎等同于被宣判了死刑的存在，隨著各項(xiàng)醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，如今艾滋病已經(jīng)逐漸實(shí)現(xiàn)可控。但是值得一提的是，即使是現(xiàn)在，艾滋病依舊無法實(shí)現(xiàn)完全治愈。為了減輕感染者的患病負(fù)擔(dān)，一眾科學(xué)家一直在探索可有效控制感染者體內(nèi)病毒水平的療法。如何研發(fā)出長(zhǎng)期有效的艾滋病藥物，成為諸多科學(xué)家的目標(biāo)。
如今，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可以將艾滋病感染者體內(nèi)的病毒水平控制在安全范圍以內(nèi)，但是要終身服藥，不僅會(huì)產(chǎn)生一定副作用，也存在誘導(dǎo)病毒耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于以上問題，科學(xué)家們一直在探索可以長(zhǎng)效控制感染者體內(nèi)病毒水平的有效方法。
近期，來自美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所的研究團(tuán)隊(duì)在艾滋病治療方面取得了一項(xiàng)意義重大的突破，研究人員通過兩種廣譜中和單克隆抗體的聯(lián)合使用，在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期有效抑制HIV的效果。相關(guān)研究成果以“Combination anti-HIV antibodies provide sustained virological suppression”為題，發(fā)表在Nature上。如果這項(xiàng)研究結(jié)果可以應(yīng)用至臨床，有望為目前的抗轉(zhuǎn)錄病毒療法提供替代性治療方案。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
既往研究表明，除了中和HIV的能力外，某些單克隆抗體（bNAbs）還可能介導(dǎo)持久性病毒的清除和增強(qiáng)宿主對(duì)病毒的免疫力。因此，在這項(xiàng)研究中，研究人員聯(lián)合使用了兩種與HIV包膜糖蛋白的不同區(qū)域結(jié)合的bNAbs，即3BNC117 和 10-1074。此前多項(xiàng)研究已經(jīng)驗(yàn)證了這兩種抗體廣泛中和HIV的效果：3BNC117靶向的是HIV入侵人體的主要結(jié)合位點(diǎn)CD4，可以對(duì)超過80%的HIV毒株發(fā)揮作用；10-1074靶向V3聚糖位點(diǎn)，之前的研究也證實(shí)了其高效的廣譜抗病毒活性。
在2018年9月至2021年1月期間，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估bNAbs 3BNC117 和 10-1074 組合在 HIV 感染者中的安全性、耐受性和有效性。這項(xiàng)試驗(yàn)包括兩個(gè)組成部分，第一部分是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。14位HIV感染者被分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。其中實(shí)驗(yàn)組受試者在24周內(nèi)接受8次3BNC117和10-1074的聯(lián)合輸液治療，隨后在接受第一次bNAb輸注后停止了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，聯(lián)合療法在實(shí)驗(yàn)組中的5名受試者體內(nèi)完全抑制了HIV的病毒血癥，抑制效果長(zhǎng)達(dá)到了43周，并且沒有產(chǎn)生抗藥性。而對(duì)照組的所有受試者都經(jīng)歷了停止治療后體內(nèi)病毒水平的反彈。此外，實(shí)驗(yàn)組的受試者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
圖2 停止治療后，試驗(yàn)組的5名受試者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了持續(xù)的病毒學(xué)抑制（圖源：[1]）
試驗(yàn)的第二部分是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，5名尚未接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療但體內(nèi)HIV水平較低的感染者在24周內(nèi)接受8次3BNC117和10-1074的聯(lián)合輸液治療后，其中有2人實(shí)現(xiàn)了病毒血癥的完全抑制，抑制時(shí)間平均為41.7周。
總之，這些試驗(yàn)結(jié)果表明，在沒有進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，3BNC117和10-1074的聯(lián)合療法在長(zhǎng)期抑制HIV病毒水平方面非常有效，前提是基線時(shí)不存在抗體性病毒。這項(xiàng)突破性以探究也為開發(fā)具有長(zhǎng)半衰期的下一代抗體提供了重要指導(dǎo)。
但是也應(yīng)該注意到，該項(xiàng)研究的相關(guān)數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明，在進(jìn)行聯(lián)合抗體治療24周后再清除抗體，病毒水平還會(huì)反彈。因此，未來的試驗(yàn)需要在終末一次輸注bNAb后啟動(dòng)預(yù)先指定的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，以防止感染者出現(xiàn)抗體抗性病毒。
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