制藥巨頭調(diào)整CAR-T免疫細(xì)胞療法的背后
一位沉寂已久的“過氣網(wǎng)紅”——CAR-T療法在2019年年底忽然在醫(yī)藥圈又刷了一次屏，盡管這一次刷屏算不上什么好事。
根據(jù)多家媒體報(bào)道，制藥巨頭諾華在12月初內(nèi)部宣布放棄CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域的研究。消息一出，便引發(fā)全世界CAR-T公司的議論紛紛，各種唱衰之聲四起——CAR-T已入冬。
沒有實(shí)體瘤，CAR-T會怎樣？
CAR-T是一種細(xì)胞治療腫瘤的技術(shù)，全稱是嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor）T細(xì)胞免疫療法。T細(xì)胞是血液中的一種淋巴細(xì)胞，扮演著“衛(wèi)兵”的角色，通常會識別并殺死藏在人體中的腫瘤。T細(xì)胞是CAR-T技術(shù)對抗腫瘤的核心，CAR-T技術(shù)則通過抽血方式，在細(xì)胞制備工廠對來源于患者的T細(xì)胞用基因工程進(jìn)行改造、增強(qiáng)，然后聯(lián)結(jié)CAR（腫瘤嵌合抗原受體），回輸給患者以攻擊腫瘤細(xì)胞，此時(shí)CAR就像一個(gè)定位導(dǎo)航裝置。
2017年，諾華與美國賓夕法尼亞大學(xué)合作研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品Kymriah成功在美國獲批上市，也是全球首款上市的CAR-T。由此，諾華可以稱得上是全世界CAR-T領(lǐng)域的“帶頭大哥”之一。
那對CAR-T而言，它與實(shí)體瘤的關(guān)系是怎樣的呢？
從患者人數(shù)看，業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)普遍認(rèn)為，目前的癌癥病人中，約有90%為實(shí)體瘤，如肺癌、肝癌等大眾耳熟能詳?shù)陌┌Y，而血液瘤患者數(shù)量則只占到了10%，主要為白血病、淋巴瘤與骨髓瘤三種。
CAR-T的一大優(yōu)勢便在于，其增強(qiáng)后的“超級T細(xì)胞”在回輸人體后擁有強(qiáng)大的戰(zhàn)斗力，在人體血液是全身流通的，這給了T細(xì)胞可以通行全身清掃腫瘤細(xì)胞、甚至是實(shí)現(xiàn)治愈的條件，因此在腫瘤治療的重要指標(biāo)——客觀緩解率與完全緩解率上，CAR-T的數(shù)據(jù)要明顯高于此前上市的生物藥和小分子化藥，在一些小規(guī)模的臨床試驗(yàn)中，有些CAR-T的數(shù)據(jù)可以高達(dá)九成甚至十分。
客觀緩解率越高意味著有越多的患者從治療中獲益，完全緩解率越高意味著有越多的患者實(shí)現(xiàn)了治愈。
雖然對這90%的癌癥患者而言，CAR-T技術(shù)在血液瘤上的優(yōu)異表現(xiàn)曾讓他們看到了希望，但現(xiàn)實(shí)卻是，迄今為止無論是諾華還是其他制藥公司，在CAR-T實(shí)體瘤領(lǐng)域的研發(fā)都還處于早期階段，困難重重——T細(xì)胞一旦進(jìn)入實(shí)體瘤，就可能會因?yàn)橐环N“T細(xì)胞衰竭”（T cell exhaustion）的現(xiàn)象而停止工作。
科濟(jì)生物創(chuàng)始人、董事長李宗海博士對界面新聞進(jìn)一步介紹，目前CAR-T在實(shí)體瘤上的技術(shù)難點(diǎn)主要有兩個(gè)，一個(gè)是靶點(diǎn)的選擇、二是腫瘤微環(huán)境的影響。
由于CAR-T能力強(qiáng)大，靶點(diǎn)如果選擇不好，可能產(chǎn)生致命性的毒副作用，為了控制毒副作用只能選擇降低劑量，進(jìn)而也會降低療效；而在腫瘤微環(huán)境上，血液瘤像是“散兵游勇”，實(shí)體瘤則更像是“黑社會團(tuán)伙”，如何讓T細(xì)胞有效進(jìn)入腫瘤組織發(fā)揮功能是很重要的。而從長遠(yuǎn)看，腫瘤抗原的異質(zhì)性也可能是未來的一大挑戰(zhàn)。
簡單解釋，如果選擇的靶點(diǎn)不只是在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，而在正常細(xì)胞中也表達(dá)，就可能誘發(fā)T細(xì)胞攻擊正常細(xì)胞；而一些腫瘤的靶點(diǎn)可能只在部分腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，這些“漏網(wǎng)之魚”便可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展。
以上或許是外界對諾華放棄CAR-T在實(shí)體瘤方面研究的猜測。
但諾華對界面新聞回應(yīng)稱，此前報(bào)道存在“誤解”，諾華的研發(fā)團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)推進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域的研究，其中包括探索性研究一種靶向EGFRvIII的CAR-T細(xì)胞療法與抗PD-1聯(lián)用來治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等實(shí)體腫瘤。
研究實(shí)體腫瘤中強(qiáng)大的抑制免疫微環(huán)境的調(diào)控機(jī)制依然是諾華的重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一，“諾華不僅不會放棄相關(guān)研究，反而做了更好的調(diào)整來應(yīng)對挑戰(zhàn)”。
在實(shí)體瘤的投資前景
對于諾華的調(diào)整，業(yè)內(nèi)人士也從戰(zhàn)略和技術(shù)層面給出了不同的解讀，此前也有報(bào)道表示，諾華將采取外部合作方式繼續(xù)在實(shí)腫瘤上的研發(fā)。
有國內(nèi)投資人以及藥企高層不約而同的指出，美國的創(chuàng)新藥研發(fā)模式就是如此，因?yàn)榇蠊驹义X做研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)太高，大部分的新藥研發(fā)是由小型的生物科技公司在做，而大藥企則在后期針對產(chǎn)品或小公司進(jìn)行合作、收購，從而降低風(fēng)險(xiǎn)，從這種角度上看，諾華的調(diào)整并不令人意外。
也有國內(nèi)CAR-T研發(fā)企業(yè)高層提出，諾華本身在實(shí)體瘤上的布局和投入就不大，外界這次有些“小題大做”了。
但無論諾華的緣由是什么，對于CAR-T在實(shí)體瘤上的前景，投資界與產(chǎn)業(yè)界的觀點(diǎn)似乎不太一樣。
實(shí)體瘤并非就沒有希望，李宗海認(rèn)為一方面要選擇高特異性靶點(diǎn)，另一方面，與PD-1抗體、小分子藥物、化療等的聯(lián)用也會是CAR-T在實(shí)體瘤上的一大突破路徑?！斑@條路是沒問題的，但是現(xiàn)在還在開發(fā)中，需要更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。”
2018年科濟(jì)生物針對GPC3靶點(diǎn)治療肝細(xì)胞癌的CAR-T臨床試驗(yàn)獲批，這也是國內(nèi)一個(gè)針對實(shí)體瘤的CAR-T臨床試驗(yàn)。此外還有針對EGFR/EGFRvIII雙靶點(diǎn)治療膠母細(xì)胞瘤的CAR-T的臨床試驗(yàn)。據(jù)悉，有兩位肝癌病人在接受GPC3 CAR-T治療后已存活了4年，李宗海認(rèn)為主要優(yōu)勢便在于對GPC3靶點(diǎn)的選擇，這一靶點(diǎn)只存在肝細(xì)胞癌上，以及少量存在肺鱗癌上，而不存在正常細(xì)胞上。
王立群則寄希望于后續(xù)代的CAR-T技術(shù)可以攻克實(shí)體瘤難題，“現(xiàn)在的二代CAR在血液瘤里想得到實(shí)體瘤的效果是不可能的。”
但瑞伏醫(yī)療健康基金創(chuàng)始主管合伙人、凱鵬華盈中國管理合伙人黃瑞瑨對界面新聞提及，CAR-T從技術(shù)提出到實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品上市花費(fèi)了差不多35年的時(shí)間，那么誰又能知道在實(shí)體瘤上實(shí)現(xiàn)突破又要花多少年呢？“這也是為什么現(xiàn)在大家會去看一些其他的細(xì)胞療法的原因”。
眾多CAR-T研發(fā)企業(yè)依然會毫不猶豫的把實(shí)體瘤研發(fā)納入公司的規(guī)劃中，因?yàn)檠耗[瘤不僅病人總數(shù)只占全部腫瘤病人的10%，而且目前CAR-T主要被用于血液瘤末線治療，根據(jù)復(fù)星凱特CEO王立群博士介紹，目前國內(nèi)淋巴瘤的末線病人僅在一萬人左右。如此少量的患者，未來CAR-T研發(fā)企業(yè)還要面臨著支付水平等挑戰(zhàn)。
賽道擁擠，主導(dǎo)地位不變
一位匿名醫(yī)藥投資人表示，現(xiàn)在的狀況下，在國內(nèi)肯定不會再投資CAR-T，后面梯隊(duì)的企業(yè)也會很難融到錢。
CAR-T行業(yè)內(nèi)部的激烈廝殺與新技術(shù)的擠壓是兩個(gè)主要原因。
“在說國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)扎堆的時(shí)候大家往往拿PD-1舉例子，但實(shí)際上CAR-T扎堆的情況要比PD-1嚴(yán)重的多。”王立群此前在接受采訪時(shí)如此說到。顯然“扎堆”并非只看立項(xiàng)的相對數(shù)量，參考一萬人左右的患者池（淋巴瘤），兩位數(shù)的研發(fā)企業(yè)已讓這個(gè)市場相當(dāng)“紅?！绷恕?/span>
“現(xiàn)在國內(nèi)CAR-T研發(fā)同質(zhì)化太嚴(yán)重，基本擁擠在血液瘤領(lǐng)域，未來真正能走出來的只有少數(shù)幾家企業(yè)，但是如果實(shí)體瘤可以開發(fā)出來那就不一樣了。”李宗海這樣認(rèn)為。
王立群則認(rèn)為，企業(yè)在一開始并非不知道扎堆會給商業(yè)市場帶來巨大挑戰(zhàn)，但CD19這個(gè)靶點(diǎn)技術(shù)難度不高，各家都希望先把CD19做出來，一是自證實(shí)力、也是拿來練手。
事實(shí)上，目前全球上市的兩款CAR-T產(chǎn)品，其限售表現(xiàn)都令人有些失望。諾華Kymriah今年前三季度銷售僅為1.82億美元，吉利德（凱特）的Yescarta表現(xiàn)略好，前三季度數(shù)據(jù)為3.34億美元，不過這顯然無法匹配吉利德在兩年前收購凱特時(shí)所花費(fèi)的119億美元。而CAR-T三巨頭的另外一家——Juno還正就CAR-T專利與凱特打著官司，不過據(jù)悉這筆官司結(jié)果不會影響到復(fù)星凱特以及Yescarta在中國的上市進(jìn)程。
使用的不便利、高昂的價(jià)格以及對用藥人群的嚴(yán)格篩選都是CAR-T顯而易見的劣勢所在。
在國內(nèi)，復(fù)星凱特與科濟(jì)生物的CAR-T都將在2020年提交上市申請。價(jià)格方面，業(yè)內(nèi)普遍預(yù)計(jì)CAR-T在中國的單次治療價(jià)格會在60萬-100萬之間，國產(chǎn)CAR-T可能會相對便宜一些。有投資人士認(rèn)為，雖然醫(yī)保都會是各家企業(yè)的目標(biāo)，但是今年的國家醫(yī)保談判的降價(jià)幅度，實(shí)際上對研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)并不友好，CAR-T未來想在中國進(jìn)入國家醫(yī)保難度很大。
黃瑞瑨則認(rèn)為，CAR-T未來想降低成本得看工藝上能否突破，或者是在通用型CAR-T的研發(fā)上有所突破。
CAR-T目前所展現(xiàn)出的這些劣勢也給使得它不再像幾年前那么處于“風(fēng)口”，雙特異性抗體藥物（雙抗）與抗體偶聯(lián)藥（ADC）已成為更多業(yè)內(nèi)人士所關(guān)注的前沿風(fēng)口。
羅氏制藥中國區(qū)醫(yī)學(xué)部血液負(fù)責(zé)人郭智認(rèn)為，與CAR-T相比，雙抗的長處在于，生產(chǎn)過程與患者使用都很便利；此外，細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)目前依然是業(yè)界對CAR-T的主要擔(dān)憂，但這一不良反應(yīng)在雙抗上發(fā)生率要低一些。
羅氏旗下基因泰克公布的的兩款CD20-CD3雙特異性抗體的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示。這兩款雙特抗，在治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者時(shí)表現(xiàn)出良好的療效，在對于CAR-T療法治療沒有響應(yīng)的患者中也能夠產(chǎn)生緩解。
另外在價(jià)格上，雙抗與ADC的價(jià)格要明顯低于CAR-T，這將給它們帶來優(yōu)勢。
康寧杰瑞董事長徐霆博士則對界面新聞表示，雙抗的應(yīng)用領(lǐng)域可以在腫瘤，代謝，罕見病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面。而CAR-T其主要集中在腫瘤領(lǐng)域（Treg CAR-T在自體免疫方面才起步）。此外，雙抗在生產(chǎn)和供應(yīng)方面具有普適性和成本相對低的優(yōu)勢。CAR-T現(xiàn)在大多還是個(gè)性化藥物類別。
康寧杰瑞今年12月在港股作為未盈利生物醫(yī)藥股實(shí)現(xiàn)IPO，康寧杰瑞被認(rèn)為是國內(nèi)主要的雙抗概念企業(yè)，其IPO獲得近200倍超額認(rèn)購，也反映出市場對雙抗的熱捧。對于投資人來說，血液瘤+實(shí)體瘤、更加低廉的成本與更加便利的使用方法，意味著更大的市場。
但這并不意味著CAR-T的未來就是一片暗淡，無論是何種新療法，都需用臨床數(shù)據(jù)說話。
幾位CAR-T、雙抗、ADC研發(fā)企業(yè)高管都指出，雖然雙抗與ADC的確是當(dāng)下熱門，但從臨床數(shù)據(jù)看它們都還沒有拿出能超越CAR-T的數(shù)據(jù)。目前一般雙抗在血液瘤上的緩解率在30%左右，但多款CAR-T的這項(xiàng)數(shù)據(jù)已超過八成，李宗海則表示，CAR-T不需要大規(guī)模生產(chǎn)其實(shí)也是一個(gè)優(yōu)勢所在，這樣就不存在工藝放大的挑戰(zhàn)，并且由于CAR-T在臨床試驗(yàn)上對入組病人的數(shù)量要求較少，使得整個(gè)早期投入小、開發(fā)周期短，投資人的回報(bào)周期也更短。
徐霆認(rèn)為，目前在血液腫瘤上雙抗對CAR-T在末線上的治療地位是有影響的，但是不會動(dòng)搖CAR-T的地位。在雙抗的安全性和有效性得到完全驗(yàn)證之前，CAR-T主導(dǎo)地位還是會保持。
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