BioMarin A型血友病基因療法獲歐盟批準上市
8月24日,BioMarin宣布,歐盟批準Roctavian(Valoctocogene roxaparvovec)基因療法的有條件上市,用于治療體內(nèi)不含凝血因子VIII抑制物和腺相關(guān)病毒5(AAV5)抗體的重度A型血友病成人患者。Roctavian是首款治療血友病A的獲批基因療法。此外,歐盟還保持了該療法的孤兒藥認定并授予其10年市場獨占期。
A型血友病是因凝血因子VIII(FVIII)缺乏引起凝血功能障礙的遺傳性疾病,也是常見的血友病類型,男性發(fā)病率較高,臨床表現(xiàn)為全身任何部位的出血,包括關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織。A型血友病患者出血程度主要取決于FVIII活性水平,重度A型血友病患者(殘余FVIII活性<1%)占所有患者群體的50%。目前,A型血友病標準治療是進行每周2-3次預(yù)防性FVIII靜脈輸注,每年注射總次數(shù)高達約104-183次,治療負擔不言而喻。即使采用該預(yù)防性治療方案,患者仍面臨自發(fā)性出血的風險。
Valoctocogene roxaparvovec是一款使用AAV5病毒載體遞送表達FVIII轉(zhuǎn)基因的基因療法。該療法的優(yōu)勢在于可能只需要一次治療即可獲得表達FVIII的基因,因此不再需要長期接受預(yù)防性凝血因子注射。
此次批準基于包括GENEr8-1研究2年隨訪數(shù)據(jù)在內(nèi)的大量實質(zhì)性證據(jù)。GENEr8-1是一項單臂、多中心、開放標簽的研究,也是迄今為止血友病領(lǐng)域規(guī)模較大的基因療法III期研究,旨在評估Valoctocogene roxaparvovec在既往接受過FVIII預(yù)防性治療的重度A型血友病患者中的有效性和安全性。該研究共納入了134例患者,主要終點是治療后49-52周期間中位FVIII活性水平相較于基線的變化,次要終點為外源性FVIII替代療法的年平均使用率以及年化出血率。
結(jié)果顯示,在132例HIV陰性患者中,49-52周的平均FVIII活性提高了41.9 IU/dL(95%CI:34.1-49.7;中位數(shù)變化:22.9 IU/dL)。在前瞻性非干預(yù)研究招募的112例患者中,輸注第4周后FVIII的平均年化使用率和年化出血率分別下降了98.6%和83.8%(P<0.001)。其中,第一年的平均年化出血率為0.9(中位數(shù):0.0),第二年為0.7(中位數(shù):0.0),證明了該療法穩(wěn)定且持久的控制出血作用。
Valoctocogene roxaparvovec的安全性良好,沒有患者發(fā)生FVIII抑制或血栓栓塞事件。隨訪第2年,沒有出現(xiàn)新的安全信號。119例(89%)患者在治療早期出現(xiàn)了ALT水平升高,多數(shù)在使用皮質(zhì)類固醇后得到控制。其他常見不良事件包括頭痛(41%)、惡心(38%)和AST升高(35%)等。
雖然Valoctocogene roxaparvovec是全球首款進入上市審評階段的血友病基因療法,然而其上市之路并不平坦。BioMarin曾于2019年先后向EMA和FDA遞交該療法的上市申請,但在2020年8月遭FDA拒批,并被建議以2年隨訪的年化出血率為主要終點來評估該療法的持久效益。同年11月,BioMarin撤回了該療法在歐洲的上市申請。
2021年1月,BioMarin公布了GENEr8-1研究隨訪1年的積極數(shù)據(jù),并于6月再次向歐盟提交了上市申請。今年1月,GENEr8-1研究隨訪2年的積極數(shù)據(jù)披露。BioMarin計劃在9月底前向FDA重新提交上市申請。
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