BioMarin A型血友病基因療法獲歐盟批準(zhǔn)上市
8月24日，BioMarin宣布，歐盟批準(zhǔn)Roctavian(Valoctocogene roxaparvovec)基因療法的有條件上市，用于治療體內(nèi)不含凝血因子VIII抑制物和腺相關(guān)病毒5（AAV5）抗體的重度A型血友病成人患者。Roctavian是首款治療血友病A的獲批基因療法。此外，歐盟還保持了該療法的孤兒藥認(rèn)定并授予其10年市場(chǎng)獨(dú)占期。
A型血友病是因凝血因子VIII（FVIII）缺乏引起凝血功能障礙的遺傳性疾病,也是常見的血友病類型，男性發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)為全身任何部位的出血，包括關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織。A型血友病患者出血程度主要取決于FVIII活性水平，重度A型血友病患者（殘余FVIII活性＜1%）占所有患者群體的50%。目前，A型血友病標(biāo)準(zhǔn)治療是進(jìn)行每周2-3次預(yù)防性FVIII靜脈輸注，每年注射總次數(shù)高達(dá)約104-183次，治療負(fù)擔(dān)不言而喻。即使采用該預(yù)防性治療方案，患者仍面臨自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)。
Valoctocogene roxaparvovec是一款使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)FVIII轉(zhuǎn)基因的基因療法。該療法的優(yōu)勢(shì)在于可能只需要一次治療即可獲得表達(dá)FVIII的基因，因此不再需要長期接受預(yù)防性凝血因子注射。
此次批準(zhǔn)基于包括GENEr8-1研究2年隨訪數(shù)據(jù)在內(nèi)的大量實(shí)質(zhì)性證據(jù)。GENEr8-1是一項(xiàng)單臂、多中心、開放標(biāo)簽的研究，也是迄今為止血友病領(lǐng)域規(guī)模較大的基因療法III期研究，旨在評(píng)估Valoctocogene roxaparvovec在既往接受過FVIII預(yù)防性治療的重度A型血友病患者中的有效性和安全性。該研究共納入了134例患者，主要終點(diǎn)是治療后49-52周期間中位FVIII活性水平相較于基線的變化，次要終點(diǎn)為外源性FVIII替代療法的年平均使用率以及年化出血率。
結(jié)果顯示，在132例HIV陰性患者中，49-52周的平均FVIII活性提高了41.9 IU/dL（95%CI：34.1-49.7；中位數(shù)變化：22.9 IU/dL）。在前瞻性非干預(yù)研究招募的112例患者中，輸注第4周后FVIII的平均年化使用率和年化出血率分別下降了98.6%和83.8%（P<0.001）。其中，第一年的平均年化出血率為0.9（中位數(shù)：0.0），第二年為0.7（中位數(shù)：0.0），證明了該療法穩(wěn)定且持久的控制出血作用。
Valoctocogene roxaparvovec的安全性良好，沒有患者發(fā)生FVIII抑制或血栓栓塞事件。隨訪第2年，沒有出現(xiàn)新的安全信號(hào)。119例（89%）患者在治療早期出現(xiàn)了ALT水平升高，多數(shù)在使用皮質(zhì)類固醇后得到控制。其他常見不良事件包括頭痛（41%）、惡心（38%）和AST升高（35%）等。
雖然Valoctocogene roxaparvovec是全球首款進(jìn)入上市審評(píng)階段的血友病基因療法，然而其上市之路并不平坦。BioMarin曾于2019年先后向EMA和FDA遞交該療法的上市申請(qǐng)，但在2020年8月遭FDA拒批，并被建議以2年隨訪的年化出血率為主要終點(diǎn)來評(píng)估該療法的持久效益。同年11月，BioMarin撤回了該療法在歐洲的上市申請(qǐng)。
2021年1月，BioMarin公布了GENEr8-1研究隨訪1年的積極數(shù)據(jù)，并于6月再次向歐盟提交了上市申請(qǐng)。今年1月，GENEr8-1研究隨訪2年的積極數(shù)據(jù)披露。BioMarin計(jì)劃在9月底前向FDA重新提交上市申請(qǐng)。
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