癌癥免疫治療中使用的T細(xì)胞可能會因?qū)拱┘?xì)胞的任務(wù)而耗竭，或在進(jìn)入腫瘤時因免疫抑制信號而“停工”。靶向基因編輯具有克服這些限制以及增強(qiáng)T細(xì)胞治療功能的潛力。
8月24日，在發(fā)表于Nature雜志上的一篇論文中，來自加州大學(xué)舊金山分校和Gladstone研究所的研究人員基于CRISPR技術(shù)確定了一種預(yù)防T細(xì)胞功能障礙的靶點(diǎn)基因——RASA2，并證明敲除該基因可使T細(xì)胞更具“韌性”。“通過敲除單個基因，我們創(chuàng)造出的細(xì)胞不僅是有效的腫瘤細(xì)胞殺手，而且是更持久的殺手，” 文章作者Julia Carnevale博士說道。
文章通訊作者之一Alex Marson博士表示：“我們成功地構(gòu)建了更好、更強(qiáng)、壽命更長的T細(xì)胞，這將改善血液瘤和實(shí)體瘤的治療”。他與癌癥生物學(xué)家Alan Ashworth博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。
來源：加州大學(xué)舊金山分校官網(wǎng)
在這項(xiàng)工作中，研究小組利用CRISPR篩選可以在人類T細(xì)胞池中一次一個地關(guān)閉基因組中的每個基因，他們發(fā)現(xiàn)了一些可以使T細(xì)胞對腫瘤中常見免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵方面產(chǎn)生抵抗的候選基因。其中，一個名為RASA2的基因引起了研究人員的興趣，因?yàn)樗皬奈幢慌c免疫細(xì)胞功能關(guān)聯(lián)。
“這是一個無人涉足的的T細(xì)胞生物學(xué)，通過關(guān)注RASA2，我們想知道控制人類T細(xì)胞中該基因的表達(dá)是否會使其成為更敏感的免疫療法?！毖芯咳藛T說道。
接著，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了RASA2基因敲除的T細(xì)胞，然后通過將這些T細(xì)胞反復(fù)暴露于癌細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境模型中，對其進(jìn)行各種“應(yīng)激測試”。
他們將這些細(xì)胞的性能與仍然含有功能性RASA2基因的原始治療性T細(xì)胞的性能進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在原始細(xì)胞失去抗癌能力很久之后，RASA2被敲除的細(xì)胞仍然“不知疲倦”。RASA2的消除增強(qiáng)了T細(xì)胞對抗原的敏感性，并改善了CAR-T和TCR-T細(xì)胞的效應(yīng)器功能和持久性。此外，抗原特異性T細(xì)胞中的RASA2消除可以增強(qiáng)腫瘤控制，并延長血液瘤和實(shí)體瘤的多個臨床前模型動物的存活時間。這些研究結(jié)果是一致的。
T細(xì)胞中的RAS信號和下游轉(zhuǎn)錄程序。RAS信號是T細(xì)胞中控制細(xì)胞活化、增殖和分化的多個通路的主要交叉點(diǎn)。RASA2減弱RAS信號。（來源：Nature）
研究人員還將RASA2，一種RasGTP酶激活蛋白（RasGAP），鑒定為人類T細(xì)胞中的信號檢查點(diǎn)，其在急性T細(xì)胞受體刺激時下調(diào)，并隨著慢性抗原暴露而逐漸增加。Carnevale說：“消除RASA2的細(xì)胞可以保持殺傷力。我們似乎在系統(tǒng)中找到了‘剎車’，松開‘剎車’可以釋放這些治療細(xì)胞的潛力。”
在發(fā)現(xiàn)這個有希望的靶點(diǎn)后，Carnevale及同事們正在臨床前模型中對其進(jìn)行研究，以精簡其有效性并評估其安全性。這是研究的一個重要方面，因?yàn)樾枰_保當(dāng)消除RASA2的“剎車”作用時，T細(xì)胞只識別和攻擊癌細(xì)胞，而非健康細(xì)胞。
研究小組還與該研究所其他實(shí)驗(yàn)室合作，通過將多種新技術(shù)與RASA2消除相結(jié)合，以改進(jìn)現(xiàn)有的T細(xì)胞療法，為臨床試驗(yàn)打下基礎(chǔ)。Carnevale說：“即使在較好的情況下，免疫療法也不適用于所有患者，而且有許多復(fù)發(fā)的例子。如果我們能通過找到正確的方式重新與T細(xì)胞建立聯(lián)系，以擴(kuò)大這種治療方法的邊界，那將是激動人心的?！?/span>
Marson總結(jié)道：“這項(xiàng)研究指出了RASA2在免疫學(xué)中具有先前從未被探索過的作用。使用CRISPR技術(shù)研究基因組中的每個基因，類似的系統(tǒng)研究不僅將加速癌癥療法的設(shè)計(jì)，還將有助于設(shè)計(jì)更好地治療從自身免疫性疾病到傳染病等各種疾病的細(xì)胞藥物。”
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