急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL) 是一種常見的疾病。ALL的兩種淋巴譜系，B-ALL 和T-ALL占比分別為85%和15%，但T-ALL的患者生存質(zhì)量差、存活時(shí)間短。盡管罹患T-ALL的兒童療效比成人相對(duì)較好，經(jīng)過長期的化療后將承受一系列副作用。因此，T-ALL兒童患者迫切需要更有效的治療方法。
8月24日，來自圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家利用蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC) 的新化學(xué)技術(shù)為這些兒童患者開發(fā)了一種創(chuàng)新藥物，相關(guān)研究發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上。
來源：Science Translational Medicine
2021年由該研究共同通訊作者Jun J. Yang博士開展的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，LCK蛋白是44%T-ALL兒童患者中的重要靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)可以通過達(dá)沙替尼阻斷。然而，和常見的化療藥物一樣，長期使用后腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生突變，逃避藥物的特異性殺傷作用。
Yang表示：“設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的小分子抑制劑就像用鑰匙開鎖一樣，當(dāng)二者完全匹配時(shí)療效很好，但一旦藥物脫落，靶蛋白就將恢復(fù)其正常功能。PROTAC的作用原理是不同的，你不是阻斷了靶蛋白，而是直接將它炸毀，靶蛋白不復(fù)存在?！?/span>
在設(shè)計(jì)LCK PROTAC分子結(jié)構(gòu)時(shí)，研究人員采用了一種新的E3連接酶配體苯基-戊二酰亞胺，數(shù)據(jù)顯示這種化合物的降解效果優(yōu)于各種常見的E3連接酶配體。
E3連接酶配體苯基-戊二酰亞胺降解效果較佳（來源：Science Translational Medicine）
在評(píng)估該LCK PROTAC時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)采用對(duì)達(dá)沙替尼敏感的T-ALL細(xì)胞系KOPT-K1為模型。數(shù)據(jù)表明，100 nM的藥物在24 h內(nèi)將LCK完全降解；LCK的降解程度與KOPT-K1細(xì)胞毒性成正相關(guān)。
與小分子抑制劑相比，PROTAC可以不可逆地降解靶蛋白，理論上作用時(shí)間應(yīng)更長。研究人員對(duì)比LCK PROTAC和達(dá)沙替尼處理KOPT-K1細(xì)胞18 h后除去藥物作用，發(fā)現(xiàn)達(dá)沙替尼處理的細(xì)胞在96 h后恢復(fù)生長，而LCK PROTAC處理的細(xì)胞生長抑制時(shí)間長達(dá)240 h。
藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在患者來源的T-ALL小鼠異種移植模型中，LCK PROTAC對(duì)LCK的信號(hào)抑制作用較達(dá)沙替尼延長了630%，有效延長了模型小鼠的生存期。
由于LCK PROTAC對(duì)LCK的抑制作用比達(dá)沙替尼更持久，預(yù)計(jì)這種性質(zhì)可以轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)的體內(nèi)抗白血病作用。結(jié)果表明，達(dá)沙替尼和LCK PROTAC均可抑制T-ALL生長，但LCK的抑制能力顯著優(yōu)于達(dá)沙替尼，且未觀察到安全性風(fēng)險(xiǎn)。
總結(jié)而言，這項(xiàng)研究為用PROTAC治療T-ALL提供了臨床前的概念驗(yàn)證。目前實(shí)驗(yàn)人員正在其他數(shù)百種腫瘤模型中測試這一藥物的有效性。Rankovic表示：“靶向蛋白降解是一種新的生物范式，在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域具潛力。盡管這種藥物還需進(jìn)一步開發(fā)用于白血病治療，我們強(qiáng)大的臨床前概念驗(yàn)證證明了這種方法的有效性?！?/span>
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