一種針對ER+乳腺癌的ER輔助調(diào)節(jié)因子一級抑制劑PELP1
乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，是僅次于肺癌的第二大癌癥相關死亡原因，全球每年約有57萬人死于乳腺癌(占癌癥死亡人數(shù)的7%；占所有死亡人數(shù)的1%)。大多數(shù)BC(70%)雌激素受體α陽性(ER+)。
ER+BC的治療包括使用抗雌激素(AE)、芳香酶抑制劑(AI)或雌激素受體降解劑(SERD)來調(diào)節(jié)ER信號。然而，許多患者對這些內(nèi)分泌治療產(chǎn)生抵抗力，疾病進展很常見。因此，為患有晚期ER+BC的婦女開發(fā)有效的治療方法是較高的未得到滿足的需求。
近日，來自圣安東尼奧的德克薩斯大學健康科學中心的研究者們在cancer Research雜志上發(fā)表了題為“A first-in-class inhibitor of ER coregulator PELP1 targets ER+ breast cancer ”的文章，該研究表明SMIP34是晚期BC中致癌的PELP1信號的優(yōu)異抑制物。
大多數(shù)雌激素受體α陽性乳腺癌(ER+BC)患者起初對治療有反應，但終隨著疾病的進展而產(chǎn)生治療抵抗。癌基因ER協(xié)同調(diào)節(jié)因子的過度表達，包括脯氨酸、谷氨酸和富含亮氨酸的蛋白1(PELP1)，與BC的進展有關。缺乏抑制PELP1的小分子是一個重大的知識鴻溝。
在本研究中，使用酵母雙雜交篩選，研究者鑒定了新的PELP1多肽抑制劑(PIPs)。生化分析表明，其中一種多肽PIP1直接與PELP1相互作用，阻斷PELP1的致癌功能。對PIP1的計算模型揭示了影響其活性的關鍵殘基，并促進了PELP1小分子抑制劑SMIP34的開發(fā)，進一步的分析證實SMIP34直接與PELP1結(jié)合。
在BC細胞中，SMIP34以PELP1依賴的方式抑制細胞生長。SMIP34不僅抑制野生型(WT)細胞的增殖，還抑制突變型(MT)ER+和耐藥(TR)BC細胞的增殖，部分原因是通過蛋白酶體途徑誘導PELP1降解。
RNA-seq分析表明，SMIP34處理改變了與雌激素反應、細胞周期和凋亡途徑相關的基因的表達。在WT-和MT-ER+BC模型的細胞系來源和患者來源的異種移植中，SMIP34抑制了增殖并顯著抑制了腫瘤進展。
SMIP34下調(diào)ER信號通路并誘導細胞凋亡
總之，本研究數(shù)據(jù)表明PIP1和SMIP34是有效的和特異性的PELP1抑制劑。PIP1和SMIP34均與PELP1直接作用，促進其降解，阻斷PELP1下游信號傳導，降低WT-、MT-和TR- BC細胞體外、體外和體內(nèi)的細胞活力?？偟膩碚f，本研究結(jié)果證明SMIP34是致癌性PELP1信號的一級抑制劑。
聲明：本文版權歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標記有誤，或侵犯您的版權，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
