發(fā)現(xiàn)罕見遺傳性血液病HLH的新致病基因
噬血細胞綜合征（HLH）是一種嚴重威脅生命的罕見血液病，發(fā)病率僅百萬分之一，因患者骨髓中常見吞噬血細胞現(xiàn)象而命名。HLH本質(zhì)是由先天或后天因素導致的免疫系統(tǒng)過度激活，分泌過量細胞因子形成細胞因子風暴，短時間導致多器官功能衰竭，從而危及生命。HLH的病因及發(fā)病機制十分復雜，遺傳因素被認為是其發(fā)病的主要原因之一。依照HLH國際診療指南，通過基因檢測確認攜帶HLH易感基因突變的患者即可診斷為原發(fā)性HLH，造血干細胞移植是其少有的治愈手段。目前用于臨床篩查的HLH易感基因有12個（PRF1等）。然而，約80%的病人檢測不到這些HLH基因突變，其中卻有相當一部分呈現(xiàn)家族聚集性、病情反復等原發(fā)HLH的典型特征。這些患者很可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的遺傳學異常而延誤治療導致預后不良。因此，在已發(fā)現(xiàn)的12個HLH基因之外，是否還存在未知的致病遺傳突變？這些突變導致HLH的分子發(fā)病機制又是什么？
中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）王前飛、劉欣團隊與首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院張蕊團隊合作，聚焦上述臨床問題，開展HLH新致病遺傳變異研究，結合家系模型、基因組突變、病人臨床表征及分子生物學功能驗證，突破性地發(fā)現(xiàn)了有助于臨床實際應用的HLH新致病基因。研究成果以NBAS, a gene involved in cytotoxic degranulation, is recurrently mutated in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis為題于近日發(fā)表在Journal of Hematology & Oncology上。
研究團隊以未攜帶已知致病突變的高度疑診原發(fā)HLH病人為研究對象，對13例患兒及其父母進行全基因組或全外顯子組測序，通過生物信息學分析將潛在致病因素鎖定至病人中重復出現(xiàn)突變的NBAS基因。研究人員進一步在中國HLH隊列（224例散發(fā)HLH患兒）中驗證了NBAS基因突變的重現(xiàn)性，發(fā)現(xiàn)其突變發(fā)生率（2.11%）僅低于常見的HLH突變基因PRF1（3.80%）。通過病人原代細胞表型以及體外細胞系功能實驗，證實了NBAS基因缺陷可能通過引起NK等免疫細胞的細胞毒功能失調(diào)產(chǎn)生HLH。
該研究基于大樣本中國HLH患病人群，結合家系模型對先天遺傳缺陷明顯的HLH患兒進行深入研究，在國際上首次發(fā)現(xiàn)HLH的全新致病基因NBAS，并結合功能實驗揭示了該基因在HLH中的內(nèi)在分子機制。該研究成果拓展了人們對HLH發(fā)病機制的理解，NBAS有望成為第13個HLH臨床診斷基因，終將有助于臨床篩查HLH高危人群，有助于提高病人的早診早治率。
聲明：本文版權歸原作者所有，轉載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標記有誤，或侵犯您的版權，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
