近日，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)公示，齊魯制藥研發(fā)的抗PD-1/CTLA-4組合抗體QL1706已啟動(dòng)兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，分別針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的輔助治療，以及持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線(xiàn)治療。PD-1/CTLA-4雙抗是腫瘤免疫療法領(lǐng)域備受關(guān)注的研究方向之一，并已在今年6月實(shí)現(xiàn)零的突破，患者迎來(lái)了全球首款獲批的產(chǎn)品。此次齊魯制藥啟動(dòng)兩項(xiàng)QL1706的3期臨床，總擬入組人數(shù)超過(guò)1100人，是PD-1/CTLA-4雙抗研究領(lǐng)域的又一重要進(jìn)展。
圖片截圖來(lái)源：中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)
眾所周知，CTLA-4和PD-1是兩個(gè)較早開(kāi)發(fā)出免疫檢查點(diǎn)抑制劑的靶點(diǎn)。其中，PD-1/L1抑制劑的到來(lái)使許多癌癥患者的生活得到了改善，但其局限性也較為明顯，如患者應(yīng)答率有限、耐藥后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)等。CTLA-4是另一個(gè)經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)，但由于該靶點(diǎn)復(fù)雜且毒性高，相關(guān)抗體療法治療窗口狹窄，這些因素限制了其更加廣泛的臨床應(yīng)用。于是，研究人員開(kāi)始廣泛探索抗CTLA-4療法與抗PD-1療法的組合療法和雙抗產(chǎn)品，以期通過(guò)兩者的協(xié)同作用來(lái)提高療效，并改善安全性。
根據(jù)齊魯制藥早前新聞稿介紹，QL1706是基于該公司組合抗體技術(shù)平臺(tái)（MabPair）研發(fā)的抗PD-1/CTLA-4組合抗體。它采用創(chuàng)新技術(shù)在CTLA-4抗體的重鏈上引入突變，使得CTLA-4抗體的毒副作用降低，同時(shí)保持高表達(dá)、易純化、高活性、高穩(wěn)定性的特點(diǎn)。齊魯制藥通過(guò)突破目標(biāo)產(chǎn)物精確裝配的關(guān)鍵技術(shù)，避免兩個(gè)抗體產(chǎn)生的錯(cuò)配現(xiàn)象，終建立高效表達(dá)的細(xì)胞株和生產(chǎn)工藝，可以保證一個(gè)細(xì)胞株能夠穩(wěn)定且高效地表達(dá)特定比例的抗PD-1抗體和CTLA-4抗體。由于QL1706可同時(shí)覆蓋兩個(gè)靶點(diǎn)從而阻斷不同的免疫通路，其臨床效果顯示協(xié)同作用明顯，遠(yuǎn)大于單一抗體，且減少了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)。
根據(jù)中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，此次齊魯制藥啟動(dòng)的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，其中一項(xiàng)是QL1706聯(lián)合含鉑化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合含鉑化療輔助治療完全手術(shù)切除后的II-IIIB期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、多中心3期臨床研究。該試驗(yàn)主要研究者為上海市肺科醫(yī)院主任醫(yī)師周彩存教授，計(jì)劃在中國(guó)59家研究中心開(kāi)展，擬入組632 人。試驗(yàn)主要終點(diǎn)指標(biāo)為PD-L1≥1%人群中研究者評(píng)估的無(wú)病生存期（DFS），以及全人群中研究者評(píng)估的DFS。
另一項(xiàng)是QL1706聯(lián)合紫杉醇-順鉑/卡鉑加或不加貝伐珠單抗用于一線(xiàn)治療持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心3期臨床研究。該試驗(yàn)主要研究者為中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉繼紅教授，計(jì)劃在中國(guó)63家研究中心開(kāi)展，擬入組498人。試驗(yàn)主要終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
值得注意的是，QL1706的1期臨床研究摘要已入選2022年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)和2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)壁報(bào)展示。1期研究涵蓋肺癌、鼻咽癌、婦科腫瘤、消化道腫瘤等多個(gè)瘤種。在從未接受過(guò)免疫治療且既往至少一線(xiàn)化療失敗的晚期宮頸癌隊(duì)列研究中，患者總體應(yīng)答率為28.3%，其中包括1例完全緩解和14例部分緩解，55%的患者得到疾病控制，PFS為4.24個(gè)月。
當(dāng)下在全球領(lǐng)域，PD-1/CTLA-4雙抗產(chǎn)品的研發(fā)頗受關(guān)注。難得的是，今年6月康方生物全球領(lǐng)跑，實(shí)現(xiàn)全球首款PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利在中國(guó)獲批上市，用于治療治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。與此同時(shí)，還有不少在研產(chǎn)品已在臨床上取得新進(jìn)展。例如阿斯利康（AstraZeneca）在研的MEDI5752正在實(shí)體瘤中開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)；齊魯制藥這款PD-1/CTLA-4雙抗也在近日進(jìn)入3期臨床階段。另外，還有一些企業(yè)在開(kāi)發(fā)PD-L1/CTLA-4雙抗，其中康寧杰瑞KN046已在3期臨床中取得積極結(jié)果。
希望這些靶向PD-1/L1和CTLA-4的雙抗產(chǎn)品在臨床研究中進(jìn)展順利，早日為更多癌癥患者帶來(lái)新的治療選擇。
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