針對(duì)KRAS G12D突變實(shí)體瘤！恒瑞醫(yī)藥1類新藥啟動(dòng)臨床
中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)新公示，恒瑞醫(yī)藥在中國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)1期臨床，以評(píng)估在研1類新藥HRS-4642注射液在攜帶KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。公開資料顯示，G12D已成為G12C之外KRAS靶向療法領(lǐng)域的一個(gè)新興研究方向，而恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642是中國(guó)境內(nèi)一個(gè)獲批臨床的針對(duì)KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤的藥物。
根據(jù)恒瑞醫(yī)藥今年8月發(fā)布的公告，HRS-4642 注射液可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用，目前全球尚無同類藥品進(jìn)入臨床。截至公告日，HRS-4642 注射液相關(guān)項(xiàng)目累計(jì)已投入研發(fā)費(fèi)用約4111萬(wàn)元。
如何理解KRAS G12D 突變，要從致癌基因KRAS講起。KRAS是科學(xué)界定義的一個(gè)人類致癌基因，它在腫瘤中的發(fā)生率非常廣泛，且KRAS不同的突變?cè)诓煌┌Y中的發(fā)生率不同。一直以來，KRAS都是受藥物研發(fā)人員關(guān)注的靶點(diǎn)之一，但是因?yàn)榧夹g(shù)性問題，KRAS靶點(diǎn)一直未能成藥。在歷經(jīng)40余年的研究后，直到2021年5月，全球范圍內(nèi)終于迎來了一款KRAS G12C抑制劑，為KARS靶向療法的開發(fā)打開了一個(gè)突破口。
值得一提的是，由于KRAS的突變體很多，除了G12C，還有一些如G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突變體，這些不同種類的KRAS突變加起來，占到了所有腫瘤的20%~30%。由于能從KRAS G12C抑制劑中獲益的患者群體只占攜帶KRAS變異群體的一小部分，科學(xué)家們現(xiàn)已經(jīng)將目標(biāo)轉(zhuǎn)向其它KRAS突變體，以及開發(fā)能夠靶向多種、甚至全部KRAS突變體的泛KRAS靶向療法。
公開資料顯示，針對(duì)G12D突變體的KRAS靶向藥物研發(fā)已成為備受關(guān)注的方向之一。與 KRAS G12C是NSCLC患者中常見的KRAS突變不同，KRAS G12D是結(jié)直腸癌和胰腺癌中常見的突變。而在胰腺癌中，KRAS G12D突變的患者比例更是達(dá)到了約60%多。
目前，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有多家公司在開發(fā)靶向KRAS G12D的小分子抑制劑。根據(jù)中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642注射液是一款進(jìn)入臨床研究的針對(duì)KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤的創(chuàng)新藥。值得注意的是，針對(duì)KRAS G12D的小分子抑制劑開發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。有行業(yè)人士指出，靶向KRAS G12D的小分子抑制劑開發(fā)難度要遠(yuǎn)高于KRAS G12C。因?yàn)镵RAS G12C突變體上面有一個(gè)半胱氨酸（Cys），借助這一結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)突變體與小分子緊密的共價(jià)結(jié)合。但KRAS G12D上面沒有半胱氨酸，就沒辦法與小分子藥物形成共價(jià)結(jié)合，因此開發(fā)共價(jià)KRAS G12C抑制劑的策略并不見得可以用于靶向包括G12D在內(nèi)的其它KRAS突變體。
圖片來源：123RF
針對(duì)上述挑戰(zhàn)，研究人員已在嘗試不同的策略開發(fā)KRAS G12D抑制劑。根據(jù)2022年5月發(fā)表在Cancer Discovery上的一篇綜述，非共價(jià)抑制劑可能在這方面具有更好的前景。例如，Mirati公司和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）曾在科學(xué)會(huì)議上報(bào)告了他們開發(fā)的可以與KRAS G12D可逆性結(jié)合的抑制劑。Mirati公司的MRTX1133、勃林格殷格翰的BI-KRASG12D2和BI-KRASG12D3均已在KRAS G12D驅(qū)動(dòng)的腫瘤移植模型中顯示出活性。
此外，Revolution Medicines公司也開發(fā)出了一款靶向處于激活狀態(tài)的共價(jià)KRAS G12D抑制劑。它能選擇性與KRAS G12D突變體的天冬氨酸結(jié)合，有效抑制信號(hào)通路傳導(dǎo)，并且不影響野生型的KRAS。在胰腺癌移植模型中，它驅(qū)動(dòng)攜帶KRAS G12D突變的腫瘤縮小并且表現(xiàn)出良好的耐受性。值得一提的是，該公司開發(fā)的靶向處于激活狀態(tài)的KRAS G13C突變體的共價(jià)抑制劑也在臨床前研究中顯示出了抗癌活性。
總體而言，針對(duì)KRAS G12D的靶向療法還處于非常早期的研究階段。我們希望隨著科學(xué)研究和技術(shù)的進(jìn)步，針對(duì)G12D突變體的KRAS靶向療法也能取得更多的突破和進(jìn)展，為更多患者帶來新的治療選擇。
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