帕金森病潛在“first-in-class”療法在中國(guó)獲批臨床
9月15日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，渤?。˙iogen）申報(bào)的1類新藥BIIB122獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于治療帕金森病。公開資料顯示，BIIB122（又稱DNL151）是一款潛在“first-in-class”的LRRK2小分子抑制劑，目前正在海外開展治療帕金森病的3期臨床試驗(yàn)。2020年，渤健與Denali Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)超10億美元的合作，從而獲得合作開發(fā)和共同商業(yè)化BIIB122的權(quán)益。
截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)
帕金森?。≒D）是一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，通常發(fā)生在50~70歲的老年人身上。該病由于產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的腦細(xì)胞逐漸喪失引起，大腦中多巴胺的下降導(dǎo)致廣泛的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。上世紀(jì)70年代以來(lái)，該病主要的治療方法為左旋多巴。然而隨著時(shí)間的推移，左旋多巴可能導(dǎo)致不自主、不受控制的運(yùn)動(dòng)。到目前為止，帕金森病仍然無(wú)法完全治愈，因此開發(fā)出有效治愈帕金森病的療法是科學(xué)家的當(dāng)務(wù)之急。
在與帕金森病相關(guān)的基因中，LRRK2基因被認(rèn)為是個(gè)關(guān)鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)，患者攜帶的LRRK2基因上的突變與細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中神經(jīng)元的病理蛋白激酶活性相關(guān)，這引起了研發(fā)人員研發(fā)LRRK2激酶抑制劑的興趣。雖然攜帶LRKK2基因突變的患者只占帕金森病患者總數(shù)的一小部分，但是近期研究發(fā)現(xiàn)，在從患者身上獲取的多巴胺神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中，野生型LRKK2蛋白激酶的活性也有所升高。因此，以LRRK2為靶點(diǎn)的療法被認(rèn)為在帕金森病中具有一定治療潛力。
圖片來(lái)源：123RF
公開資料顯示，BIIB122正是Denali公司開發(fā)一款小分子LRRK2激酶抑制劑。該公司的研究表明，抑制LRRK2活性可能通過(guò)恢復(fù)溶酶體的功能，不但對(duì)攜帶LRRK2基因突變的帕金森病患者有效，還可能對(duì)不攜帶LRRK2基因突變的患者也產(chǎn)生療效。
2020年8月，渤健和Denali公司宣布達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議，雙方將在美國(guó)和中國(guó)合作開發(fā)和共同商業(yè)化DNL151，用于治療帕金森病。渤健將負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在所有其他市場(chǎng)的商業(yè)化。根據(jù)協(xié)議，渤健將向Denali公司支付5.6億美元的前期付款，并對(duì)后者進(jìn)行4.65億美元的股權(quán)投資。根據(jù)LRRK2項(xiàng)目開發(fā)情況，Denali公司還有資格獲得高達(dá)11.25億美元的潛在里程碑付款。
根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)，目前渤健和Denali公司正在海外開展兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中一項(xiàng)是3期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，計(jì)劃入組400例受試者，以確定BIIB122在LRRK2突變帕金森病患者中的療效和安全性；另一項(xiàng)是2b期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，計(jì)劃入組640例受試者，以確定BIIB122在帕金森病患者中的療效和安全性。
2021年5月，Denali公司曾對(duì)外展示BIIB122在早期臨床研究中的積極結(jié)果。在健康志愿者中開展的1期研究（N=184）和在帕金森病患者中開展的1b期研究（N=36）結(jié)果顯示，通過(guò)pS935 LRRK2和pT73 Rab10測(cè)量，BIIB122治療參與了靶點(diǎn)調(diào)控和下游信號(hào)通路，并且實(shí)現(xiàn)了尿液中溶酶體脂質(zhì)BMP（溶酶體功能的生物標(biāo)志物）水平的劑量依賴性減少。
Denali公司曾在新聞稿中指出，早期研究結(jié)果不僅表明LRRK2是一個(gè)潛在改善帕金森病的新靶點(diǎn)，也支持BIIB122作為一種減緩帕金森病進(jìn)展的潛在“first-in-class”口服療法。
此次BIIB122在中國(guó)獲批臨床，意味著這款創(chuàng)新療法也即將在中國(guó)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。希望該產(chǎn)品在臨床研究中取得更多突破，早日為帕金森病患者帶來(lái)新的治療選擇。
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