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  抵抗胰腺癌！中科院上海藥物研究所楊財廣團隊發(fā)現(xiàn)了一種ClpP激動劑
  
  2022-09-21 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  9月15日，中國科學院上海藥物研究所、中國科學院大學杭州高等研究院化學生物學研究中心楊財廣團隊等在《Cell Chemical Biology》上發(fā)表了題為“Aberrant human ClpP activation disturbs mitochondrial proteome homeostasis to suppress pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文。該研究報道了一類新骨架的ClpP小分子激動劑，并概念性驗證了異常激活ClpP擾亂線粒體蛋白質組內穩(wěn)態(tài)是值得嘗試的胰腺癌治療策略。
  
  研究概括
  
  線粒體酪蛋白溶解蛋白酶P（ClpP）是治療白血病的候選靶點;然而，ClpP調節(jié)對實體腫瘤的影響尚未得到充分的探索。
  
  研究過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種有效的ClpP激活劑，具有胰腺導管腺癌（PDAC）的治療潛力。首先驗證了異常的ClpP激活導致PDAC細胞和腫瘤的生長停滯。然后，進行了高通量篩選和合成優(yōu)化，從中鑒定出ZG111，一個ClpP的有效激活劑。ZG111與ClpP結合，并促進ClpP介導的呼吸鏈復合物降解。這種降解激活了JNK / c-Jun通路，誘導內質網(wǎng)應激反應，從而導致PDAC細胞的生長停滯。ZG111還對細胞系衍生和患者來源的異種移植小鼠模型中的腫瘤生長產生了抑制作用?？偠灾瑪?shù)據(jù)證明通過化學活化ClpP抑制PDAC是一種有希望的治療策略。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  基于數(shù)據(jù)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，CLPP基因高表達與胰腺癌病人的預后正相關，且胰腺癌組織ClpP蛋白質比正常組織豐度顯著偏高?；谶z傳操作的細胞水平和動物模型研究都顯示，ClpP水解活性的增強顯著抑制了胰腺癌細胞增殖及成瘤性，這預示著ClpP活性激動抗胰腺癌的可行性。
  
  高通量篩選結合合成優(yōu)化獲得新骨架的ClpP激動劑ZG111，在不同KRAS基因型的胰腺癌細胞中均激活ClpP蛋白水解酶功能，干預線粒體呼吸鏈復合物穩(wěn)態(tài)，間接抑制OXPHOS功能抗胰腺癌細胞增殖。ZG111對不同KRAS遺傳背景的異種移植胰腺癌模型均有較好的抗腫瘤作用。
  
  研究意義
  
  線粒體作為細胞的“能量工廠”，是細胞內氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循環(huán)等多種生化反應的重要場所。目前，抑制呼吸鏈復合物干預OXPHOS功能是一種新興的腫瘤治療策略。人源絲氨酸水解酶ClpP嚴格定位于線粒體基質，及時清除線粒體內因應激壓力等產生的錯誤或異常蛋白，發(fā)揮維持線粒體蛋白質穩(wěn)態(tài)的重要功能。
  
  ClpP的功能紊亂會引起呼吸鏈復合物的穩(wěn)態(tài)失調，抑制OXPHOS功能，引起蛋白質毒性應激和細胞死亡。靶向干預ClpP是潛在的抗腫瘤研究新方向，但關于ClpP小分子激動劑能否抵抗胰腺癌尚不清楚。發(fā)展新類型的ClpP激動劑開展腫瘤生物學和化學生物學研究，對于理解線粒體蛋白質穩(wěn)態(tài)，促進候選新藥發(fā)現(xiàn)具有重要意義。
  
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