9月26日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)新公示，由百時美施貴寶公司（BMS）旗下新基（Celgene）申報的1類新藥mezigdomide（CC-92480）膠囊已獲得臨床試驗默示許可，擬開發(fā)用于復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（研究方案編號：CA057-001）。公開資料顯示，這是BMS公司開發(fā)的蛋白降解療法CELMoD分子，目前已在海外進入3期臨床試驗階段。
截圖來源：CDE官網(wǎng)
蛋白降解療法CELMoD分子是BMS公司基于多發(fā)性骨髓瘤療法泊馬度胺和來那度胺開發(fā)的新型化合物。通常的藥物開發(fā)順序是從疾病出發(fā)，先發(fā)現(xiàn)靶點，再開發(fā)針對靶點的創(chuàng)新療法。而CELMoD分子的開發(fā)順序則反其道而行之，這些候選療法的開發(fā)過程是先有針對靶點的化合物，然后再發(fā)現(xiàn)它們降解的蛋白靶點，找出與這些靶點相關的疾病。
研究人員發(fā)現(xiàn)，泊馬度胺和來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的機制之一是，它們可以與E3泛素連接酶CRBN相結合，從而改變CRBN為不同蛋白靶點添加泛素標簽的能力。而被加上泛素標簽的蛋白將會被送到細胞內(nèi)的蛋白酶體中降解，從而達到免疫調節(jié)和抗腫瘤的效果。因此，與泊馬度胺和來那度胺功能相似的CELMoD分子能夠通過與CRBN結合，提高不同靶點蛋白的降解。
CC-92480正是一款在來那度胺基礎上開發(fā)出的創(chuàng)新分子，它被設計為蛋白降解能力更強。在體外細胞培養(yǎng)實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，CC-92480降解Aiolos轉錄因子的能力越強，越能夠迅速導致多發(fā)性骨髓瘤細胞系的死亡。此前，該產(chǎn)品已在1期臨床試驗中表現(xiàn)出更具差異化的臨床活性。數(shù)據(jù)顯示，它與兩種其它標準療法聯(lián)用治療難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，達到73.7%的客觀緩解率和10.4個月的中位緩解持續(xù)時間。
CC-92480的1期臨床試驗結果（圖片來源：參考資料[1]）
根據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站，目前CC-92480正在海外開展多項針對復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗，其中包括：一項比較CC-92480、硼替佐米和地塞米松（480Vd方案）與泊馬度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd方案）的3期臨床試驗；一項評估CC-92480單藥治療以及與地塞米松聯(lián)合治療的1/2期臨床試驗；一項評估CC-92480與標準治療聯(lián)合治療的1/2期臨床試驗等。
多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)的第二常見惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。目前它仍然是一種無法治愈的血液癌癥，幾乎所有患者會出現(xiàn)復發(fā)并且需要接受后續(xù)治療。隨著疾病的進展，每次復發(fā)的侵襲性增強，而新療法獲得的緩解期逐漸縮短。因此，行業(yè)正在開發(fā)全新作用機制的創(chuàng)新療法，從而滿足尚未解決的臨床需求。
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