新一代靶向KCNQ2通道抗癲癇藥物治療罕見突變型癲癇研究獲進(jìn)展
中國科學(xué)院上海藥物研究所、中科中山藥物創(chuàng)新研究院研究員高召兵課題組與意大利那不勒斯費(fèi)德里克二世大學(xué)教授Maurizio Taglialatela合作，在Neurobiology of Disease上，發(fā)表了題為Epilepsy phenotype and response to KCNQ openers in mice harboring the Kcnq2 R207W voltage-sensor mutation的新研究成果。該研究通過基因編輯技術(shù)構(gòu)建了攜帶KCNQ2癲癇致病突變R207W且模擬人類癲癇表型的小鼠模型，并采用新一代KCNQ通道激動(dòng)劑類抗癲癇新藥派恩加濱（HN37）進(jìn)行治療研究，顯示該藥物在動(dòng)物水平對(duì)KCNQ2突變相關(guān)癲癇有較好的治療效應(yīng)。
KCNQ2通道在神經(jīng)興奮性調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，臨床報(bào)道的KCNQ2致病突變已有上百種，其中重癥患者多為錯(cuò)義突變。基因編輯小鼠是研究遺傳性疾病的重要工具，但多數(shù)KCNQ2點(diǎn)突變小鼠不具備自發(fā)性癲癇發(fā)作，無法充分模擬癲癇患者的疾病表型?？蒲袌F(tuán)隊(duì)在前期工作中對(duì)大量KCNQ2致病突變進(jìn)行功能篩查發(fā)現(xiàn)，病人隊(duì)列中高頻出現(xiàn)的跨膜區(qū)突變R207W具有獨(dú)特的生物物理特性，為功能缺失型突變（loss-of-function）。研究采用CRISPR/Cas9技術(shù)，獲得了KCNQ2-R207W點(diǎn)突變小鼠，經(jīng)過系統(tǒng)的腦電分析與行為學(xué)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)KCNQ2-R207W小鼠中存在自發(fā)性癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為抽搐、肌陣攣及全身性強(qiáng)直等，這是目前全球一個(gè)KCNQ2電壓感受區(qū)突變導(dǎo)致小鼠自發(fā)癲癇發(fā)作的報(bào)道。同時(shí)，研究應(yīng)用多種誘導(dǎo)因素評(píng)價(jià)突變小鼠的癲癇易感性，發(fā)現(xiàn)小鼠對(duì)于噪聲、高燒、電刺激及化學(xué)刺激等因素均表現(xiàn)癲癇閾值的下降，提示KCNQ2突變對(duì)小鼠大腦的神經(jīng)興奮性產(chǎn)生重大影響。研究應(yīng)用抗癲癇新藥派恩加濱對(duì)癲癇小鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)小鼠的癲癇表型在用藥后得到緩解，提示KCNQ2通道激動(dòng)劑類藥物可能對(duì)此類癲癇有針對(duì)性的治療效果。抗癲癇新藥派恩加濱由上海藥物所自主研發(fā)，國內(nèi)權(quán)益已轉(zhuǎn)讓，目前已完成臨床Ⅰa期研究（CTR20201676），安全性和代謝特征良好。
新一代靶向KCNQ2通道抗癲癇藥物治療罕見突變型癲癇獲動(dòng)物水平驗(yàn)證
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