治療肺纖維化，勃林格殷格翰PDE4B抑制劑在中國(guó)獲批臨床
9月28日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申報(bào)的BI 1015550片獲批臨床，擬開發(fā)適應(yīng)癥為特發(fā)性肺纖維化。公開資料顯示，BI 1015550片為勃林格殷格翰在研的新型PDE4B抑制劑，目前在海外處于3期臨床研究階段。該藥此前已經(jīng)在治療特發(fā)性肺纖維化的2期臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果，該試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。BI 1015550還曾被美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療特發(fā)性肺纖維化。
截圖來源：CDE官網(wǎng)
進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺病（ILD）包括200多種可導(dǎo)致肺纖維化的疾病，肺纖維化是一種會(huì)對(duì)肺功能產(chǎn)生負(fù)面影響、并可能危及生命的不可逆肺組織瘢痕。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種較為常見的進(jìn)行性纖維化ILD，癥狀包括活動(dòng)時(shí)呼吸急促、干咳和持續(xù)性咳嗽、胸部不適、疲乏和無力。盡管該病較為罕見，但仍然影響全球約300萬(wàn)人。
PDE4是磷酸二酯酶（PDE）家族的一員，可通過特異性水解第二信使cAMP而調(diào)控促炎、抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮一系列作用。在全球范圍內(nèi)，研究人員正在開發(fā)PDE4抑制劑用于治療多種炎癥性疾病，包括銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等等。然而，PDE4抑制劑在抗纖維化方面方面的潛力尚未被臨床探索。
公開資料顯示，PDE4各種亞型（PDE4A~PDE4D）的活性位點(diǎn)具有高度相似性，而大多數(shù)PDE4抑制劑無法區(qū)分不同亞型，限制了其臨床應(yīng)用。比如對(duì)PDE4D的抑制可能與嘔吐等胃腸道副作用相關(guān)。通過設(shè)計(jì)有效的異構(gòu)體提高PDE4抑制劑對(duì)某種亞型的高度選擇性，有望減少不良反應(yīng)。這也是新一代PDE4抑制劑的研發(fā)方向之一。
BI 1015550正是勃林格殷格翰在研的一款口服PDE4B抑制劑，對(duì)PDE4B具有優(yōu)先的酶促抑制作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PDE4B在控制鈣誘導(dǎo)的鈣釋放過程方面發(fā)揮作用，優(yōu)先抑制PDE4B可維持治療肺纖維化的療效，同時(shí)避免某些不良事件。研究表明，BI 1015550具有抗炎和抗纖維化的雙重作用機(jī)制，有望治療肺纖維化和進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病相關(guān)炎癥。
今年5月，BI 1015550的2期臨床數(shù)據(jù)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表。這是一項(xiàng)2期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，主要研究特發(fā)性肺纖維化患者口服BI 1015550的有效性和安全性（n=147）。結(jié)果顯示，BI 1015550在12周治療的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的潛力，延緩了特發(fā)性肺纖維化患者的肺功能下降率。在延緩特發(fā)性肺纖維化患者肺功能下降速度方面，BI 1015550優(yōu)于安慰劑的概率超過98%。該試驗(yàn)也達(dá)到了次要終點(diǎn)，證明BI 1015550在12周內(nèi)治療特發(fā)性肺纖維化患者表現(xiàn)出可接受的安全性和耐受性?；谠摲e極結(jié)果，該藥于今年2月被FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療特發(fā)性肺纖維化。
根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)，勃林格殷格翰已經(jīng)啟動(dòng)兩項(xiàng)3期臨床研究，評(píng)估BI 1015550改善特發(fā)性肺纖維化和進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者肺功能的療效。本次該藥在中國(guó)獲批臨床，意味著它也即將在中國(guó)開展臨床試驗(yàn)。
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