AAV基因療法幫助失明數(shù)十年的先天性黑蒙癥患者恢復(fù)夜間視力
眼睛是心靈的窗戶，但遺憾的是，并不是每個人都能擁有一雙明亮的瞳眸，在盲人患者的視野中，世界并不是五彩繽紛的，黑色或虛無是他們眼前的全部。
研究顯示，人的大腦主要通過視覺、聽覺、嗅覺、觸覺和味覺5種感官接受外部信息，其中至少有80%以上的外界信息是通過視覺獲取。因此，失去視覺對人來說是一件十分糟糕和可怕的事情，它不僅給失明者帶來諸多生活上的不便，還會沉重打擊失明者的精神信念。
長期以來，治療失明極其困難，臨床上一直缺乏治療失明的有效方法。許多先天性失明和進(jìn)行性失明與基因突變相關(guān)，近年來隨著基因治療技術(shù)的成熟，越來越多的研究嘗試通過基因療法來治療失明。
先天性黑蒙癥（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是發(fā)生較早、較嚴(yán)重的遺傳性視網(wǎng)膜病變，也是常見的先天性失明疾病之一，大約每4萬新生兒中有1人患病，出生時或出生后一年內(nèi)雙眼視覺功能逐漸喪失，導(dǎo)致嬰幼兒先天性失明。
近日，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊 iScience 發(fā)表了題為：Night vision restored in days after decades of congenital blindness 的研究論文。
在這項研究中，兩名因遺傳性先天性黑蒙癥而在兒童時期就已經(jīng)失明的患者，在失明二三十年后，接受了實驗性 AAV 基因療法，在短短幾天內(nèi)，夜間視力就有了驚人的恢復(fù)。
這兩名患者患有因 GUCY2D 基因突變導(dǎo)致的先天性黑蒙癥，他們在治療前，夜間視力完全喪失?；颊叩囊恢谎劬邮軘y帶正確版本 GUCY2D 基因的 AAV 病毒載體的注射，治療幾天后，患者接受治療的眼睛顯示出夜間視覺功能的大幅增強(qiáng)，已接近正常的夜間視力。
先天性黑蒙癥多呈常染色體隱性遺傳，目前已發(fā)現(xiàn)有24種基因突變導(dǎo)致的不同類型先天性黑蒙癥。例如，2017年12月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 Spark 公司的 AAV 基因療法，通過 AAV 病毒載體將正確的 RPE65 基因遞送到視網(wǎng)膜細(xì)胞，從而治療先天性黑蒙2型，該療法售價高達(dá)85萬美元/年。2018年12月，張鋒創(chuàng)立的 Editas Medicine 公司獲得 FDA 批準(zhǔn)通過 CRISPR-Cas9 基因編輯治療 CEP290 基因突變導(dǎo)致的先天性黑蒙癥10型。
有高達(dá)20%的先天性黑蒙癥患者是由于 GUCY2D 基因突變所致，該基因編碼視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞中“光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)”所需的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，“光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)”是將光信號轉(zhuǎn)換為神經(jīng)元信號的過程。之前的研究表明，GUCY2D 基因突變所致的先天性黑蒙癥患者往往還有一些存活的光感受器細(xì)胞，特別是在視桿細(xì)胞（負(fù)責(zé)夜間視力）豐富的區(qū)域，這提示了如果有 GUCY2D 存在的情況下，視桿細(xì)胞光轉(zhuǎn)導(dǎo)可以再次工作。
在這項研究中，研究團(tuán)隊對兩名GUCY2D 基因突變所致的先天性黑蒙癥患者使用了高劑量的 AAV 基因治療。這兩名患者分別是一位19歲男性和一位32歲女性，他們在兒童時期就視力嚴(yán)重受損。如今，在白天光線強(qiáng)烈時，他們的視力嚴(yán)重不足，而在晚上，他們實際上是失明，對光線的敏感度是正常人的不足萬分之一。
研究團(tuán)隊只對患者的一只眼睛進(jìn)行了治療，將另一只未治療的眼睛作為對照，以衡量治療效果。治療后的測試顯示，在兩名患者中，經(jīng)過治療的眼睛在弱光條件下對光敏感度提高了數(shù)千倍，基本上糾正了起初的夜間視力缺陷。
研究人員使用了九種互補(bǔ)的方法來測量患者的光敏感度和功能性視力。這些測試包括在弱光條件下的房間導(dǎo)航能力測試和瞳孔對光線的不自覺反應(yīng)測試。測試持續(xù)顯示出基于視桿細(xì)胞的弱光線下視力的重大改善，患者的日常生活也得到了改善，例如他們現(xiàn)在可以在黑暗中辨認(rèn)物體和人。
此外，令人驚訝的是，這一基因治療的改善效果非常迅速，僅僅在治療8天后，兩名患者就顯示出了可觀察到的治療效果。
這項研究結(jié)果證實了腺相關(guān)病毒（AAV）遞送 GUCY2D 基因的療法可以恢復(fù)視桿細(xì)胞光感受器功能。這項研究也強(qiáng)調(diào)了一個值得關(guān)注的事實：在一些患有嚴(yán)重先天性視力喪失的患者中，其調(diào)節(jié)視力的視網(wǎng)膜細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)在很大程度上仍然活躍和完整的，只需要額外補(bǔ)充一種缺失的蛋白質(zhì)，就可以讓視網(wǎng)膜網(wǎng)絡(luò)重新開始工作，改善視力。
該研究的領(lǐng)頭羊、賓夕法尼亞大學(xué)眼科學(xué)教授 Samuel G. Jacobson 表示，這些令人興奮的結(jié)果表明，光轉(zhuǎn)導(dǎo)基本分子機(jī)制在一些先天黑蒙癥患者中仍基本保持完整，因此，即使在失明幾十年后仍可以接受基因治療并得到視力改善。
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