三種乳腺癌靶向治療CDK4/6抑制劑效果PK
在乳腺癌中，激素受體(HR)陽性和HER2受體陰性乳腺癌是常見的類型。如果早期發(fā)現(xiàn)，此類患者的治療反應(yīng)通常都比較好。但對于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者來說，長時間都缺乏有效的治療方案，直到CDK4/6抑制劑問世，情況才有了改觀。
CDK4/6抑制劑在阻止腫瘤生長、阻止疾病發(fā)展和提高存活率方面顯示出顯著的效果，迄今為止美國FDA已快速批準(zhǔn)了三種此類藥物，分別是：Palbociclib(哌柏西利，商品名：愛博新)、Ribociclib(瑞柏西利)、Abemaciclib(?，斘骼?。
CDK4/6抑制劑如何起效?
細(xì)胞依靠CDKs(細(xì)胞周期素依賴性激酶)家族來控制細(xì)胞分裂的復(fù)雜過程。這些蛋白質(zhì)在癌細(xì)胞中常常功能失調(diào)，導(dǎo)致異常分裂和細(xì)胞生長失控。早期阻斷腫瘤中CDK活性的嘗試以失敗的臨床試驗告終，因為一代抑制劑影響了廣泛的CDK蛋白，導(dǎo)致正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的任意死亡。
2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首款CDK4/6抑制劑哌柏西利則專門針對CDK4和CDK6蛋白。這種高特異性使藥物在抑制腫瘤生長、延長無進(jìn)展生存和降低毒性方面得到改善。
CDK4/6 是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過與cyclin D形成復(fù)合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從DNA合成前期(G1期)進(jìn)入到 DNA 復(fù)制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，就能阻斷癌細(xì)胞增殖，也就抑制了乳腺癌細(xì)胞的生長。
三藥同臺PK，揭示重要差異
雖然目前的三款CDK4/6抑制劑哌柏西利、Ribociclib、Abemaciclib均被用作治療晚期HR+/HER2-乳腺癌的一線藥物，具有相同的生物靶點，經(jīng)?？梢曰Q使用，但是，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，而且越來越多的證據(jù)表明，它們具有重要的潛在差異。
哈佛醫(yī)學(xué)院Blavatnik研究所系統(tǒng)藥理學(xué)實驗室和麻省總醫(yī)院的研究人員，首次在乳腺癌細(xì)胞株和動物中，對上述三種CDK4/6抑制劑進(jìn)行詳細(xì)比較，揭示了它們在生物活性方面的顯著差異。該研究結(jié)果發(fā)表在8月15日的《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》雜志上。
在幾年的時間里，研究小組對三種CDK4/6抑制劑的分子活性進(jìn)行了分析，所使用的劑量和劑量時間跨度很大，他們分析了這些藥物對細(xì)胞生長速度、生存能力、基因表達(dá)和蛋白質(zhì)活性等指標(biāo)的影響。
研究發(fā)現(xiàn)：
對35個不同的乳腺癌細(xì)胞株進(jìn)行的測試顯示，三種CDK4 /6抑制劑都阻止了癌細(xì)胞的生長。然而，在高劑量的情況下，只有Abemaciclib導(dǎo)致了顯著的癌細(xì)胞死亡，這表明該藥物可能還影響了CDK4/6之外的其他蛋白質(zhì)。
進(jìn)一步的分析證實，Abemaciclib具有獨特的效果。該藥物對CDK4/6的抑制作用強，在高劑量時，它還影響其他蛋白的活性，在某些方面起著泛CDK抑制劑的作用。在移植了人類乳腺癌腫瘤的小鼠身上進(jìn)行的試驗證實了這些觀察結(jié)果。
在另外的實驗中，研究人員開發(fā)出了對藥物哌柏西利耐藥的乳腺癌細(xì)胞株，這是一種常見的現(xiàn)象，也是臨床中影響患者治療的一個重要問題。結(jié)果顯示，這些細(xì)胞株不受Ribociclib的影響，癌細(xì)胞繼續(xù)生長和增殖，但對Abemaciclib治療有反應(yīng)。而被設(shè)計成不受CDK4/6抑制的癌細(xì)胞對abemaciclib也有反應(yīng)，但對其他兩種藥物沒有反應(yīng)--這進(jìn)一步證明了Abemaciclib的泛CDK活性。
HMS系統(tǒng)藥理學(xué)實驗室博士后Kartik Subramanian說：“無論是出于偶然還是有意，Abemaciclib似乎已經(jīng)達(dá)到了一個較好狀態(tài)，在某些方面，它比其他CDK4/6抑制劑更有效，而且潛在的毒性比早期的泛CDK抑制劑更小。”
基于這些結(jié)果，研究者認(rèn)為，Abemaciclib可能對“治療無應(yīng)答或?qū)ζ渌鸆DK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥的部分腫瘤患者”具有額外的治療益處。他們引用了一個案例研究，一個病人對哌柏西利產(chǎn)生耐藥性后，轉(zhuǎn)移性腫瘤再次出現(xiàn)，通過改用Abemaciclib，她的腫瘤顯著減少，并以該藥成功維持治療。
研究表明，Abemaciclib表現(xiàn)出獨特的、潛在的優(yōu)勢治療活性，可以幫助設(shè)計更好的治療策略，包括優(yōu)化的聯(lián)合治療和躲避耐藥性。不過，研究者強調(diào)，該研究是基于臨床前的實驗室研究，他們的發(fā)現(xiàn)并沒有提出應(yīng)該用于臨床決策的結(jié)論。但是，他們的數(shù)據(jù)為臨床研究的設(shè)計奠定了必要的基礎(chǔ)，這些研究可以仔細(xì)和徹底地評估哪些CDK4/6抑制劑治療策略對患者有好處?！巴ㄟ^了解這些藥物的較好使用方式，有可能對大量乳腺癌患者產(chǎn)生巨大影響?！?/span>
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