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  多維度理解大腸癌腫瘤異質(zhì)性，提供治療新視角
  
  2022-11-04 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是惡性腫瘤的基本特征之一，影響腫瘤的診斷和治療。由腫瘤內(nèi)異質(zhì)性推動(dòng)的克隆進(jìn)化（clonal evolution）推動(dòng)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療耐藥性。然而，對于結(jié)直腸惡性腫瘤的遺傳進(jìn)化及腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，目前仍知之甚少。值得注意的是，緊靠DNA突變并不能完全解釋腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化；表觀遺傳變化也會導(dǎo)致癌細(xì)胞之間的表型變異——遺傳、表觀遺傳的變異及轉(zhuǎn)錄可塑性均影響著腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。探索這些生物學(xué)過程的相互作用、及它們對于腫瘤演化的影響，有助于理解結(jié)直腸癌生物學(xué)、直腸癌的遺傳控制和克隆演化，進(jìn)而為新的治療策略提供啟示。
  
  英國癌癥研究所進(jìn)化與癌癥中心主任Trevor Graham教授表示：“我希望我們的工作將改變我們對癌癥及其治療的看法——并終影響患者的治療方式。僅依靠癌癥突變的基因檢測并不能使我們?nèi)娴亓私饽硞€(gè)患者的癌癥情況，因?yàn)槿藗兒雎粤嘶虻淖x取方式——“表觀遺傳”——的變化。通過對遺傳和表觀遺傳變化進(jìn)行測序，我們有望更準(zhǔn)確地預(yù)測某個(gè)癌癥患者的較佳治療方案。”
  
  研究1
  
  在一項(xiàng)研究中，研究者從30種原發(fā)性癌癥和8種伴隨腺瘤中收集了1,370份樣本（在這些患者中，一半患有III期結(jié)直腸癌，12名患有II期疾病，3名患有I期結(jié)直腸癌），并生成了1,207個(gè)染色質(zhì)可及性譜、527個(gè)全基因組和297個(gè)全轉(zhuǎn)錄組。
  
  當(dāng)他們對患者的腫瘤進(jìn)行空間采樣時(shí)，研究人員能夠檢查疾病的克隆進(jìn)化。他們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)修飾基因內(nèi)的突變是穩(wěn)定的，可遺傳的，并且在正選擇下，并發(fā)現(xiàn)了許多復(fù)發(fā)性染色質(zhì)可及性改變。研究人員指出，這些變化中的許多都接近已知癌癥驅(qū)動(dòng)基因的調(diào)控區(qū)域。這些發(fā)現(xiàn)向研究人員表明，表觀基因組改變可能會影響關(guān)鍵的腫瘤表型。
  
  通過對患者的腫瘤進(jìn)行空間采樣，研究者能夠檢查疾病的克隆進(jìn)化。研究人員發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)修飾基因內(nèi)的DNA突變是穩(wěn)定、可遺傳的、處于正向選擇（under positive selection）；并發(fā)現(xiàn)了許多復(fù)發(fā)性體細(xì)胞染色質(zhì)可及性的改變。研究人員指出，許多上述變化均出現(xiàn)在已知癌癥驅(qū)動(dòng)基因的調(diào)控區(qū)域。這些發(fā)現(xiàn)表明，表觀基因組改變很可能會影響關(guān)鍵的腫瘤表型。
  
  例如，許多染色質(zhì)可及性的變化影響了涉及CCCTC結(jié)合因子的結(jié)合，常導(dǎo)致可及性的喪失——盡管一小部分顯示出可及性的增加。此外，可及性的變化影響了參與發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子，例如HOX，F(xiàn)OX和SOX家族，這表明發(fā)育過程在腫瘤形成中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些表觀基因組變化還影響了體細(xì)胞基因突變的積累。
  
  研究2
  
  在第二項(xiàng)研究中，研究人員分析了來自十幾種結(jié)直腸癌腫瘤的近300個(gè)樣本，并對這些樣本生成了空間分辨的全轉(zhuǎn)錄RNA-seq數(shù)據(jù)——研究者還對其中一部分樣本進(jìn)行了基因組測序和染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)配對。
  
  研究者發(fā)現(xiàn)：基因表達(dá)中的許多腫瘤內(nèi)異質(zhì)性并不具有很強(qiáng)的遺傳性。相反，他們發(fā)現(xiàn)表型可塑性的證據(jù)——或者獨(dú)立于腫瘤進(jìn)化歷史發(fā)生的基因表達(dá)變化。根據(jù)腫瘤進(jìn)化分析，只有不到1%的表達(dá)基因和不到5%的標(biāo)志性通路顯示出遺傳性的有力證據(jù)。
  
  盡管如此，研究人員發(fā)現(xiàn)，所分析的腫瘤確實(shí)具有亞克隆細(xì)胞——這些亞克隆細(xì)胞中至少有一個(gè)可遺傳的改變，進(jìn)而導(dǎo)致了基因表達(dá)的變化；但這些改變并不總是與適應(yīng)性的變化有關(guān)。
  
  研究人員表示，他們的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了非遺傳因素在結(jié)直腸癌發(fā)展中的作用。為了充分了解患者的疾病，這些非遺傳因素也需要被考慮；進(jìn)一步，這些非遺傳因素還可能代表潛在的治療靶標(biāo)。
  
  該研究的共同作者、米蘭人類技術(shù)中心計(jì)算生物學(xué)研究中心負(fù)責(zé)人Andrea Sottoriva表示：“在結(jié)直腸腫瘤的進(jìn)化過程中，我們首次繪制了表觀遺傳變化以及DNA突變的積累。這為創(chuàng)造新的癌癥治療方法提供了令人興奮的機(jī)會——這些新的治療方法并不靶向DNA突變所帶來的影響，而是靶向表觀遺傳變化（表觀遺傳變化決定了基因是如何被讀取的）?！?/span>
  
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