11月7日，中國國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，默沙東重磅PD-1抑制劑帕博利珠單抗注射液（Keytruda，商品名：可瑞達(dá)）新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)。這是帕博利珠單抗在中國獲批的第10項(xiàng)適應(yīng)癥，推測適應(yīng)癥為用于經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測評(píng)估腫瘤表達(dá)PD-L1(綜合陽性評(píng)分(CPS)≥20)的早期高危三陰性乳腺癌(TNBC)患者的治療。
三陰性乳腺癌占全部乳腺癌的15%~20%，由于缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）表達(dá)，以及缺乏或僅有很低水平的人表皮生長因子受體2（HER2）表達(dá)，因此對(duì)內(nèi)分泌治療和抗HER2靶向治療不敏感，化療是其主要治療手段。三陰性乳腺癌的惡性程度也較其他類型乳腺癌高，平均5年無事件生存率（EFS）和總生存率（OS）僅為71%和77%。
Keytruda是由默沙東自主研發(fā)的一款PD-1人源化單克隆抗體。2014年9月4日，在美國首次獲批上市；2015年7月16日，在歐盟獲批上市；2016年9月28日，在日本獲批上市；2018年7月20日，Keytruda在中國獲批上市。此前，Keytruda已經(jīng)在中國獲批了9項(xiàng)適應(yīng)癥，本次獲批是第10項(xiàng)適應(yīng)癥。
Keytruda已獲批適應(yīng)癥
此次新適應(yīng)癥的獲批是基于III期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-522研究的積極數(shù)據(jù)。KEYNOTE-522研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心的III期研究，旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于高危早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者的新輔助治療和后續(xù)帕博利珠單抗單藥用于輔助治療。
KEYNOTE-522研究共入組1174名既往未經(jīng)治療的、非轉(zhuǎn)移性的、T1c/N1-2期或T2-4/N0-2期TNBC患者，按2:1的比例隨機(jī)分配至帕博利珠單抗+化療組及單純化療組進(jìn)行新輔助治療。在術(shù)后再對(duì)患者分別予以帕博利珠單抗或安慰劑輔助治療9個(gè)周期，或直至復(fù)發(fā)/不耐受。
KEYNOTE-522研究方案
KEYNOTE-522研究主要重點(diǎn)為病理完全緩解(pCR)與無事件生存期(EFS)。2021ESMO大會(huì)上默沙東公布了KEYNOTE-522研究的第4次期中分析結(jié)果，該治療方案獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的EFS,絕對(duì)獲益7.7%；帕博利珠單抗加入新輔助化療中，可使pCR率提高約14%。
2022年1月，該研究的新EFS相關(guān)結(jié)果發(fā)表于NEJM雜志。結(jié)果顯示，中位隨訪39.1個(gè)月，帕博利珠單抗+化療組較單純化療組取得EFS顯著改善，HR=0.63（95%CI 0.48～0.82，P=0.00031）。進(jìn)而對(duì)新輔助治療后pCR和EFS的關(guān)系分析顯示帕博利珠單抗+化療組均較單純化療組改善EFS，pCR人群中，3年EFS率為94.4% vs 92.6%，HR=0.73（95%CI，0.39~1.36）；non-pCR人群，3年EFS率為66.9% vs 55.5%，HR=0.70（95%CI，0.52~0.95）。
KEYNOTE-522新EFS數(shù)據(jù)(來源：NEJM)
基于KEYNOTE-522的一系列優(yōu)秀表現(xiàn)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）均批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于高危早期三陰性乳腺癌的新輔助治療及后續(xù)輔助治療。
值得一提的是，《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南2022》基于KEYNOTE-522研究進(jìn)一步將化療聯(lián)合PD-1抑制劑作為TNBC新輔助治療以及新輔助后輔助治療的III級(jí)推薦。
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