目前，乳腺癌是全球及中國(guó)女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一。2020年全球新癌癥負(fù)擔(dān)報(bào)告顯示，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例226萬(wàn)，超越肺癌成為全球一大癌癥。我國(guó)由于人口基數(shù)大，整體乳腺癌防治形勢(shì)都更為嚴(yán)峻，每年新發(fā)病例數(shù)量約40-42萬(wàn)，發(fā)病率以2%-4%的幅度增長(zhǎng)。當(dāng)下，積極探索乳腺癌的有效治療方案是控制這一形勢(shì)的重中之重。
實(shí)驗(yàn)性乳腺癌疫苗或可治療多類型乳腺癌
近期，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家在JAMA Oncology上發(fā)表了一篇研究論文，其中報(bào)告了一種針對(duì)乳腺癌的實(shí)驗(yàn)性疫苗對(duì)一種關(guān)鍵的腫瘤蛋白——人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）產(chǎn)生了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，表明該疫苗或許能夠治療不同類型的乳腺癌。
該項(xiàng)研究的論文題目為“Safety and Outcomes of a Plasmid DNA Vaccine Encoding the ERBB2 Intracellular Domain in Patients With Advanced-Stage ERBB2-Positive Breast Cancer: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial”，研究表明疫苗成功地刺激了所需的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)，同時(shí)不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的副作用，說(shuō)明疫苗是安全且有效的。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
正常情況下，HER2存在于人體很多細(xì)胞表面，但在30%左右的乳腺癌中，HER2出現(xiàn)過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，其過(guò)表達(dá)量是正常細(xì)胞中HER2表達(dá)量的數(shù)百倍。HER2陽(yáng)性乳腺癌惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，治療后也更容易復(fù)發(fā)，但同時(shí)HER2的過(guò)度表達(dá)也可能會(huì)引發(fā)有益的免疫反應(yīng)。
比如，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者如果產(chǎn)生一種稱為細(xì)胞毒性或細(xì)胞殺傷性的免疫反應(yīng)，其經(jīng)過(guò)治療后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的可能性較小，總生存期也長(zhǎng)于沒(méi)有產(chǎn)生此種免疫反應(yīng)的患者。
為了促進(jìn)這種免疫反應(yīng)的發(fā)生，研究人員創(chuàng)造了一種DNA疫苗，該疫苗包含目標(biāo)蛋白質(zhì)的DNA指令，在注射疫苗后，該DNA會(huì)被注射部位的細(xì)胞吸收，接著會(huì)產(chǎn)生疫苗DNA指令中編碼的蛋白質(zhì)。然后，細(xì)胞會(huì)將蛋白質(zhì)呈遞給免疫系統(tǒng)，這一過(guò)程可能會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)。
這項(xiàng)研究就旨在評(píng)估這種針對(duì)HER2的乳腺癌疫苗的安全性和免疫原性，研究共納入66名晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者?；颊弑灰来渭{入3個(gè)劑量組，分別為低劑量組（10 mcg）、中等劑量組（100 mcg）、高劑量組（500 mcg），每位患者均接受3針疫苗注射。此外，患者還接受了免疫刺激藥物粒細(xì)胞——巨噬細(xì)胞集落刺激因子，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞毒性免疫。
此后，對(duì)患者進(jìn)行3到13年的長(zhǎng)期隨訪。所有患者都完成了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程的疫苗接種，部分患者的腫瘤完全緩解，部分患者只有骨骼中還殘留腫瘤，而骨骼往往生長(zhǎng)較為緩慢。
在大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)，中等劑量組和高劑量組患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答都要高于低劑量組。此外，研究人員在第16周和第36周對(duì)患者的疫苗接種部位進(jìn)行活檢，以測(cè)量DNA的持久性，發(fā)現(xiàn)較高劑量組患者注射部位質(zhì)粒DNA持久性較強(qiáng)。同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，中等劑量組的患者表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
在疫苗的安全性方面，與疫苗相關(guān)的毒性作用通常是1級(jí)和2級(jí)。研究人員Disis表示：“試驗(yàn)表明疫苗非常安全，我們?cè)谝话氲幕颊咧杏^察到的副作用與接種新冠疫苗的副作用非常一致，比如，注射部位發(fā)紅和腫脹，可能還有一些發(fā)燒、發(fā)冷和流感樣癥狀?！?/span>
隨后，他還指出：“這些女性中80%的人還活著，如果隨后的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果也樂(lè)觀，我們將迅速推進(jìn)終Ⅲ期試驗(yàn)，很有可能研制出一款能有效治療乳腺癌的疫苗”。
乳腺癌研究一直在路上，徹底攻克或許有望
乳腺癌治療是以外科手術(shù)為主的綜合治療，包括化療以及內(nèi)分泌治療。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，一些乳腺癌靶點(diǎn)出現(xiàn)，針對(duì)這些靶點(diǎn)設(shè)計(jì)研發(fā)了藥物以及靶點(diǎn)治療方案，因此，在乳腺癌的治療過(guò)程中，要分型而治進(jìn)行綜合治療。近年來(lái)，關(guān)于乳腺癌治療方案的研究一直在進(jìn)行中，并有很多突破性發(fā)現(xiàn)，或許有一天這種疾病有望被一眾學(xué)者徹底攻克。
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL）療法，是一種利用腫瘤自身的免疫細(xì)胞來(lái)殺死腫瘤的方法，其近年來(lái)在黑色素瘤、晚期宮頸癌、乳腺癌等實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)不俗，是實(shí)體瘤領(lǐng)域內(nèi)較被看好的抗癌療法。
2018年，Nature Medicine上發(fā)表了一篇題為“Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer”的研究論文。該項(xiàng)研究報(bào)告了一位晚期乳腺癌患者在經(jīng)過(guò)TIL免疫療法治療后，其體內(nèi)腫瘤完全消退。
圖2 研究成果（圖源：[2]）
在研究中，一位晚期乳腺癌患者對(duì)化療無(wú)效，研究人員通過(guò)提取并分離該名患者的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞，對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增之后再次回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以分析自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在該名患者體內(nèi)介導(dǎo)腫瘤消退的能力。研究發(fā)現(xiàn)，在治療22個(gè)月之后，患者體內(nèi)的腫瘤出現(xiàn)了完全消退。
這種高度個(gè)性化的治療識(shí)別了針對(duì)患者自體腫瘤呈遞的多種HLA-I類和HLA-II類限制性新抗原的反應(yīng)性T細(xì)胞，豐富了可能比單獨(dú)的整體TIL更窄的突變反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞庫(kù)。
圖3 經(jīng)過(guò)TIL療法治療后，患者體內(nèi)腫瘤消退
近些年來(lái)，在乳腺癌治療領(lǐng)域，不僅多種免疫療法取得多次突破，此外，研究人員人員還新發(fā)現(xiàn)了多個(gè)乳腺癌靶點(diǎn)，或許可以成為藥物研發(fā)的嶄新思路。并且，乳腺癌相關(guān)藥物的研發(fā)也正如火如荼地進(jìn)行著。
在乳腺癌治療領(lǐng)域，一般把乳腺癌手術(shù)治療后5年生存率作為疾病預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。目前來(lái)看，我國(guó)乳腺癌患者的總體5年生存率超過(guò)80%，甚至一線城市經(jīng)三級(jí)醫(yī)院治療的患者，其5年生存率可以達(dá)到90%以上，由此，可以看出，乳腺癌治療領(lǐng)域已經(jīng)取得長(zhǎng)足的發(fā)展。相信隨著醫(yī)療方案的不斷進(jìn)步，會(huì)有越來(lái)越多的乳腺癌患者可以實(shí)現(xiàn)有效治療。
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