默沙東口服PCSK9抑制劑在中國(guó)獲批臨床
11月15日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，默沙東（MSD）申報(bào)的MK-0616膠囊獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開(kāi)發(fā)治療高膽固醇血癥及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。公開(kāi)資料顯示，MK-0616是一款新型降膽固醇藥物，為口服PCSK9抑制劑，已經(jīng)在海外進(jìn)入2期臨床研究階段。1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，MK-0616與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用，能夠?qū)⒀褐械牡兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）水平降低65%。
圖片截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)
在降脂藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近年來(lái)一個(gè)新興靶點(diǎn)。PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PCSK9可以降低體內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平進(jìn)而達(dá)到治療疾病目的。公開(kāi)資料顯示，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有多款靶向PCSK9的創(chuàng)新療法獲批，包括靶向PCSK9的單抗以及siRNA療法等。
近年來(lái)，科學(xué)家們正在探索進(jìn)一步改良PCSK9抑制劑的開(kāi)發(fā)。其中，基于小分子和多肽的口服PCSK9抑制劑的開(kāi)發(fā)正在受到越來(lái)越多的關(guān)注。開(kāi)發(fā)小分子藥物的挑戰(zhàn)是低密度脂蛋白受體（LDLR）和PCSK9蛋白相互結(jié)合的界面很大，這讓擾亂它們之間的相互作用變得非常困難。
據(jù)早先美國(guó)化學(xué)會(huì)旗下的C&EN網(wǎng)站的一篇綜述介紹，默沙東的科學(xué)家終發(fā)現(xiàn)了分子量在1000~2000之間的大環(huán)多肽化合物，它們的分子量比傳統(tǒng)的小分子要更大一些，不過(guò)同時(shí)賦予了它們擾亂低密度脂蛋白受體和PCSK9蛋白結(jié)合的能力。然而，因?yàn)樗鼈兊姆肿恿扛螅@些候選化合物穿越細(xì)胞膜的能力下降。為了克服這個(gè)阻礙，科學(xué)家們使用了稱(chēng)為滲透增強(qiáng)劑的脂質(zhì)分子，它們能夠幫助化合物從腸道進(jìn)入血液循環(huán)。
MK-0616正是默沙東的主打口服PCSK9抑制劑。它是一種大環(huán)多肽分子，可以抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）之間的相互作用，從而讓更多的LDLR可以回到細(xì)胞表面，從血液中攝取更多的LDL-C，降低LDL-C水平。今年年初，MK-0616入選了“獵藥人”網(wǎng)站（drughunter.com）發(fā)布的年度小分子榜單。
MK-0616早先已經(jīng)在1期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的活性和安全性。2021年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，在接受他汀治療的患者中，加入MK-0616能夠?qū)DL-C水平降低約65%。默沙東實(shí)驗(yàn)室總裁Dean Li博士早先接受的訪(fǎng)談中表示，這不但是有效的口服PCSK9抑制劑，而且是降低LDL-C效果較好的口服藥物之一。
根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)信息，MK-0616正在開(kāi)展一項(xiàng)2b期臨床研究，評(píng)估該藥在降低成人高膽固醇血癥患者的LDL-C水平方面的有效性和安全性。本次該藥在中國(guó)獲批臨床，意味著它也將在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。
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