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  研究揭示環(huán)狀RNA或可成為阿爾茲海默癥的臨床新指標(biāo)
  
  2019-11-01 來源：世界醫(yī)療網(wǎng)
  
  2019年10月7日，來自美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Carlos Cruchaga教授研究團隊在Nature Neuroscience上在線發(fā)表題為An atlas of cortical circular RNA expression in Alzheimer disease brains demonstrates clinical and pathological associations的文章，對阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）患者中circRNA的差異表達及其與AD臨床和神經(jīng)病理學(xué)嚴(yán)重程度的關(guān)系進行了全circRNA轉(zhuǎn)錄組分析，提出circRNA與AD發(fā)生發(fā)展進展關(guān)系密切，并有望成為臨床早期診斷的新靶標(biāo)。
  
  AD病因和發(fā)病機制的研究瓶頸
  
  AD是世界衛(wèi)生組織公認的全球公共衛(wèi)生重點。AD是一種由多種原因引起的、不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆中常見的一種類型，主要表現(xiàn)為進行性記憶喪失、認知功能障礙、注意力散漫、情感障礙、人格變化等特點，在疾病的后階段，患者表現(xiàn)為臥床不起，需要24小時護理，致命。
  
  研究發(fā)現(xiàn)，AD的病理學(xué)特征主要為β淀粉樣蛋白（beta-amyloid protein,Aβ）在大腦皮層和海馬區(qū)沉積形成老年斑、神經(jīng)元細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)及腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細胞減少，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）和乙酰膽堿（Ach）含量顯著減少。AD的發(fā)病與年齡、遺傳因素及環(huán)境因素密切相關(guān)，然而，到目前為止，仍不能在早期階段確診AD，且該病的病因和發(fā)病機制仍未完全研究清楚。
  
  什么是環(huán)狀RNA？
  
  環(huán)狀RNA(circRNA)是一類特殊的內(nèi)源性非編碼RNA分子，在活體中有時也有表達。與線性RNA（如mRNA、microRNA和lncRNA等）具有5’帽子和3’尾巴的結(jié)構(gòu)不同，circRNA是通過反向剪接形成的共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)。
  
  環(huán)形RNA轉(zhuǎn)錄早在上世紀(jì)90年代就被發(fā)現(xiàn)了，但是限于當(dāng)時的技術(shù)和知識水平，科研工作者并不能對其進行充分而詳實的研究。直到轉(zhuǎn)錄組測序和生物信息學(xué)分析出現(xiàn)新的進展，人們發(fā)現(xiàn)circRNA在哺乳動物細胞中的高豐度、高穩(wěn)定性和高保守性，才使得其重新獲得研究者的重視。
  
  越來越多的研究證實，circRNA可以通過吸附microRNA、與RNA結(jié)合蛋白相互作用或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄來調(diào)控基因的表達，甚至可以翻譯產(chǎn)生多肽。更重要的是，circRNA表達的組織特異性調(diào)控已被發(fā)現(xiàn)與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，包括各種癌癥、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
  
  研究發(fā)現(xiàn)circRNA在神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達，且在突觸中富集。在大腦中，circRNA的表達可以獨立于其線性轉(zhuǎn)錄表達，并且可能是一個基因中表達量較高的亞型。腦內(nèi)circRNA在發(fā)育和對神經(jīng)元興奮的反應(yīng)中也受到一定程度的調(diào)控。已有研究發(fā)現(xiàn)一個可以調(diào)節(jié)特定microRNA和突觸功能的circRNA——CDR1-AS在AD大腦中表達下調(diào)。
  
  問題
  
  基于以上研究，在AD的發(fā)生發(fā)展過程中，circRNA扮演著什么樣的角色呢？circRNA的存在是否對于AD的診斷、治療有著至關(guān)重要的作用呢？
  
  研究
  
  來自美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Carlos Cruchaga教授研究團隊的分析研究建立在調(diào)用和量化來自兩個獨立的RNA-seq數(shù)據(jù)庫中的circRNA數(shù)據(jù)，這兩個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均來源于神經(jīng)病理學(xué)證實了的AD病例和對照腦組織。
  
  研究人員利用STAR軟件進行嵌合讀取檢測模式，將兩個RNA-seq數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)與GENCODE注釋的人類參考基因組（GRCh38）進行匹配，利用DCC軟件進一步處理和過濾嵌合讀數(shù)，以識別反向剪接連接處，然后將此數(shù)據(jù)折疊至它們的起源線性基因上，生成一組高度可靠的circRNA數(shù)據(jù)以用于下游分析。
  
  隨后，研究人員使用DESeq2軟件對神經(jīng)病理學(xué)AD病例及對照進行circRNA差異表達分析，并與臨床AD定量指征——Braak評分（從神經(jīng)病理學(xué)角度評估AD嚴(yán)重程度，由腦內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量和分布決定）和臨床癡呆評分（CDR，認知障礙的臨床測量指標(biāo)）進行相關(guān)性分析。
  
  結(jié)果表明，circRNA的表達與AD的診斷、臨床癡呆的嚴(yán)重程度和神經(jīng)病理學(xué)的嚴(yán)重程度之間存在顯著的相關(guān)性。與此同時，還證明大多數(shù)circRNA-AD相關(guān)性與同源線性mRNA的表達或預(yù)估的腦細胞類型比例的變化無關(guān)，并且某些circRNA的表達變化在AD的不同皮質(zhì)區(qū)域是一致的。
  
  進一步研究還顯示，與已知的兩個因素——APOE4等位基因的數(shù)量（AD常用的遺傳風(fēng)險因子）和神經(jīng)元估計比例——相比，circRNA的變化能更好的反映AD特征；此外，AD相關(guān)的circRNA與已知的AD基因存在共表達關(guān)系，并且這些circRNA存在潛在的microRNA結(jié)合位點，可以用于預(yù)測以AD基因為靶點的microRNA。
  
  綜上所述，即使沒有人口統(tǒng)計學(xué)或APOE4危險因素數(shù)據(jù)，circRNA的表達也能對AD的病情產(chǎn)生很強的預(yù)測能力；同時，結(jié)合circRNA在腦脊液和血漿等生物體液中的相對穩(wěn)定性以及它們在外泌體中的富集的特點，circRNA也可能會被用作癥狀前和癥狀性AD以及其他潛在的神經(jīng)退行性疾病的外周生物標(biāo)志物。
  
  研究再次強調(diào)了分析非線性RNA的重要性，并為未來探索circRNA在AD發(fā)病機制中的潛在作用的研究提供了方向。
  
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