《自然》：癌癥治療的飛躍！個(gè)體化TCR-T療法要來(lái)了？
近日，學(xué)術(shù)期刊《自然》報(bào)道了一項(xiàng)癌癥治療領(lǐng)域的新突破：利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，科學(xué)家們成功改造了免疫細(xì)胞，使其能特異性識(shí)別每名患者的癌細(xì)胞，并發(fā)動(dòng)集中攻擊?！蹲匀弧冯s志官方的新聞指出，這是個(gè)體化基因編輯和抗癌細(xì)胞療法這兩大熱門領(lǐng)域的首次交匯，有望給癌癥治療帶來(lái)深遠(yuǎn)的影響。
要看懂這項(xiàng)研究，就得先說(shuō)一下什么是T細(xì)胞受體（TCR）。顧名思義，它是免疫T細(xì)胞表面的一種受體蛋白，對(duì)于免疫功能有著重要意義。值得一提的是，TCR不僅能識(shí)別外來(lái)異物，還能精準(zhǔn)識(shí)別自身體內(nèi)的癌癥抗原——即便癌細(xì)胞表面只發(fā)生了細(xì)微的突變，也能被其捕捉識(shí)別。
任何癌癥治療的目標(biāo)都是精準(zhǔn)殺死癌細(xì)胞，同時(shí)不傷害正常的細(xì)胞。由于TCR對(duì)癌癥抗原的精準(zhǔn)特異性，研究者們?cè)噲D將其轉(zhuǎn)變?yōu)榘邢虬┘?xì)胞的“瞄準(zhǔn)器”——從人體內(nèi)分離出可特異性識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞，獲取其TCR基因序列，隨后再將該基因序列引入T細(xì)胞中，讓T細(xì)胞可以精準(zhǔn)地殺傷癌細(xì)胞。
為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員們收集了來(lái)自患者的腫瘤樣本，尋找那些來(lái)自癌細(xì)胞的特異性突變。隨后他們利用一些算法來(lái)預(yù)估哪些突變更有可能激發(fā)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。在經(jīng)過(guò)多輪驗(yàn)證后，研究人員們終于找到了能夠精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的TCR，并將它們的基因序列通過(guò)CRISPR基因編輯，插入到了T細(xì)胞中。
研究人員們提到，這些新的TCR蛋白可以有效引導(dǎo)T細(xì)胞識(shí)別患者自身癌細(xì)胞的突變，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的癌癥治療。更棒的是，該基因編輯過(guò)程采用了非病毒性載體進(jìn)行遞送，能夠減少安全性的隱患。
為了評(píng)估這一療法的安全性和可行性，研究者們?cè)谝豁?xiàng)1期臨床試驗(yàn)中招募了16名轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，這些患者對(duì)現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)療法已產(chǎn)生耐受性。運(yùn)用上述技術(shù)，研究者們?yōu)樗麄兞可泶蛟炝藗€(gè)體化的TCR-T細(xì)胞療法。這些療法較多可以針對(duì)三種不同的癌細(xì)胞抗原。
圖片來(lái)源：123RF
接受治療后，研究人員們確定這些經(jīng)過(guò)改造的細(xì)胞果然會(huì)在患者的腫瘤附近維持較高的濃度，表明它們真的可以更好地前往腫瘤附近。一個(gè)月后，有5名患者的腫瘤沒(méi)有繼續(xù)生長(zhǎng)，病情趨于穩(wěn)定。此外，該療法的總體安全性也較好，只有2名患者出現(xiàn)了可能和細(xì)胞治療相關(guān)的不良反應(yīng)。
在相關(guān)討論中，《自然》的新聞指出盡管起初的效力看起來(lái)并不強(qiáng)，但我們也需要考慮到，這只是一項(xiàng)初步的嘗試，研究人員們使用的T細(xì)胞劑量相對(duì)較低。倘若在確定安全性后提高T細(xì)胞的劑量，有望帶來(lái)更好的效果。
《自然》同樣指出該療法的一大亮點(diǎn)在于治療實(shí)體腫瘤。先前通過(guò)基因改造免疫細(xì)胞治療癌癥的例子并不少見(jiàn)，CAR-T療法就是經(jīng)典的案例。然而CAR-T療法更多針對(duì)的只是血液癌癥，無(wú)法有效針對(duì)實(shí)體腫瘤——后者一方面存在物理上的障礙，讓T細(xì)胞難以進(jìn)入，另一方面也缺乏血液癌癥中更為“通用”的癌細(xì)胞抗原，而是需要個(gè)體化的設(shè)計(jì)。此外，腫瘤附近的微環(huán)境也會(huì)抑制免疫細(xì)胞的功能。
而本研究取得的初步臨床數(shù)據(jù)，已對(duì)該TCR-T細(xì)胞療法進(jìn)行了概念上的驗(yàn)證。在這些積極數(shù)據(jù)下，研究人員們期待未來(lái)能更快找到能針對(duì)腫瘤的TCR，并進(jìn)一步縮短細(xì)胞療法的制備時(shí)間，對(duì)這種充滿潛力的療法進(jìn)行優(yōu)化，更好地造福病患。
正如該文章的負(fù)責(zé)人Antoni Ribas博士所說(shuō)：“這是開(kāi)發(fā)癌癥個(gè)體化治療的一個(gè)飛躍。”作為該創(chuàng)新性細(xì)胞療法的一個(gè)人體臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)研究證實(shí)了個(gè)體化TCR-T細(xì)胞療法的可行性和安全性，為癌癥治療開(kāi)辟了新的路徑。我們也期望它將會(huì)在未來(lái)的腫瘤治療中大展身手，為患者帶來(lái)新的希望！
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