隨著社會(huì)生活水平的不斷提升，人們對(duì)生命存活質(zhì)量的要求也不斷增長(zhǎng)。“衰老”作為生命過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，自然不可忽視。從古至今，人們對(duì)永生的渴望可以說(shuō)是只增不減。古有帝王為延壽尋醫(yī)問(wèn)藥，今有富豪為抗衰一擲千金。如今，如何有效抗衰成為很多學(xué)者的研究主題。
學(xué)者認(rèn)為，衰老細(xì)胞的累積是年齡相關(guān)炎癥頻發(fā)以及疾病出現(xiàn)的主要原因，但對(duì)于衰老細(xì)胞的積累存在怎樣的分子機(jī)制，以及這種分子機(jī)制是否有抗衰的潛力等問(wèn)題卻不甚明了。此外，有研究表明，免疫系統(tǒng)紊亂也是衰老的一個(gè)重要生理特征，但關(guān)于免疫系統(tǒng)在人類自然衰老過(guò)程中如何監(jiān)測(cè)細(xì)胞衰老目前并不清楚。
為了弄清楚以上一系列問(wèn)題，來(lái)自日本東京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了相關(guān)研究，他們發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞異質(zhì)性表達(dá)免疫檢查點(diǎn)蛋白程序性死亡配體1（PD-L1），并且PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞在體內(nèi)隨著年齡增長(zhǎng)不斷積累。向自然衰老小鼠或具有正常肝臟或誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎的小鼠模型施用程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抗體，可以減少小鼠體內(nèi)PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞并改善各種衰老相關(guān)表型。
基于此，研究人員認(rèn)為，PD-L1的異質(zhì)性表達(dá)在衰老細(xì)胞中的積累與衰老相關(guān)炎癥有關(guān)，通過(guò)免疫檢查點(diǎn)阻斷消除PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞可能是一種很有前景的抗衰老治療策略。研究結(jié)果以“Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes”為題，發(fā)表在Nature上。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
由于PD-L1可以防止由表達(dá)PD-1的T細(xì)胞引起的細(xì)胞毒性，研究人員假設(shè)衰老細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)可能使其逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視并隨著年齡增長(zhǎng)不斷積累。為了研究PD-L1在衰老細(xì)胞中的表達(dá)，研究人員構(gòu)建了p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞群在小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞中顯著增加，且隨著年齡增長(zhǎng)不斷積累。經(jīng)過(guò)一系列試驗(yàn)觀察，研究人員認(rèn)為PD-L1在衰老細(xì)胞中的積累可能部分由于E2F1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和蛋白酶活性降低引起。
接下來(lái)，研究人員檢查了PD-L1是否在細(xì)胞衰老過(guò)程中充當(dāng)針對(duì)T細(xì)胞免疫的免疫檢查點(diǎn)。通過(guò)體外T細(xì)胞殺傷實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)活化的T細(xì)胞顯著誘導(dǎo)針對(duì)PD-L1陰性衰老細(xì)胞的細(xì)胞毒性，但不針對(duì)PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞，表明衰老細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)是其逃避T細(xì)胞免疫所必需的。
圖2 PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞對(duì)活化的CD8+T細(xì)胞有抵抗力（圖源：[1]）
隨后，研究人員檢測(cè)了來(lái)自p16-creERT2-tdTomato小鼠模型的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞群的存在和選擇性積累與衰老誘導(dǎo)的表型（比如促炎癥）呈正相關(guān)。
針對(duì)PD-1或PD-L1的單克隆抗體治療在過(guò)去十年中在腫瘤免疫治療中取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，為了評(píng)估PD-1抗體對(duì)體內(nèi)衰老細(xì)胞的影響，研究人員對(duì)p16-creERT2-tdTomato小鼠模型給予抗PD-1治療，同時(shí)設(shè)置對(duì)照組。
結(jié)果顯示，注射抗PD-1的小鼠的肺、肝和腎中的tdTomato+細(xì)胞群數(shù)量明顯低于對(duì)照組；抗PD-1治療減少了tdTomato+細(xì)胞中PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，但并沒(méi)有減少tdTomato-細(xì)胞中PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，表明細(xì)胞毒性T細(xì)胞參與了細(xì)胞衰老的免疫監(jiān)視。
圖3 抗PD-1治療減少了tdTomato+細(xì)胞中PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量（圖源：[1]）
同時(shí)，研究人員還檢測(cè)了抗PD-1介導(dǎo)的衰老細(xì)胞消除是否也能改善衰老表型。他們發(fā)現(xiàn)，在老年野生型小鼠注射抗PD-1之后，其與年齡相關(guān)的肺泡容積增加、肝脂肪沉積、握力下降和運(yùn)動(dòng)能力下降改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組。
并且，研究人員在NASH小鼠模型中也得到了相同的結(jié)果，PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞的清除增加肝臟的LDL分泌并減少NASH進(jìn)展中的脂質(zhì)積累，證實(shí)依賴于衰老和NASH的衰老細(xì)胞的積累是通過(guò)PD-L1/PD-1通路來(lái)逃避細(xì)胞免疫。正因?yàn)榇?，抗PD-1治療通過(guò)削弱對(duì)T細(xì)胞的抑制，激活T細(xì)胞的免疫監(jiān)視以清除體內(nèi)衰老細(xì)胞進(jìn)而改善衰老表型。
從以上研究分析可以得出，即使是在相同的細(xì)胞類型中，PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞與PD-L1陰性衰老細(xì)胞相比總是代表著更多炎癥，PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞的積累可能比衰老細(xì)胞數(shù)量的簡(jiǎn)單增加帶來(lái)更多不利結(jié)果，所以選擇性抑制PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞的積累是一種比傳統(tǒng)衰老療法更優(yōu)越的抗衰策略。抗PD-1治療既可抗癌，又可抗衰，治病又防衰，堪稱患者的“生命拯救者”！
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