當人體的免疫系統(tǒng)逐步走向崩潰時，也就到了艾滋病患者的發(fā)病期，這時，人體除了遭受HIV病毒的大肆攻擊，還要面對其他趁虛而入的病毒細菌，患者的生命也通常在這一時期走到終點。
更糟糕的是，在科學家分離出HIV病毒的近四十年里，仍然沒有一款有效的艾滋病疫苗誕生。這是因為HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒，本身就有很高的基因突變率，其次，在宿主細胞內(nèi)進行復(fù)制時首先需要把RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA，而逆轉(zhuǎn)錄過程出錯率很高，這使得HIV病毒的外殼（膜蛋白）也很容易發(fā)生變異，甚至同一個患者身上早期和晚期的病毒都有所不同，因疫苗產(chǎn)生的抗體也就隨之失效了。再者，HIV病毒外層的特異性刺突膜蛋白的糖基化程度很高，這就相當于給HIV的抗原又套上了一層“糖盾”，能夠逃脫人體免疫細胞的識別和攻擊。此外，HIV病毒可以潛伏在細胞內(nèi)，并通過細胞之間的接觸“足不出戶”就完成感染，這使得抗體根本沒有用武之地。缺少合適的動物模型也是疫苗難以研發(fā)的原因之一。
不過，研究發(fā)現(xiàn)，世界上有一小部分HIV感染者會產(chǎn)生一種抗HIV的廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bnAbs）。這種抗體不僅能夠抵抗他們體內(nèi)存在的HIV毒株，對全世界傳播的其他HIV亞型也有效果，這相當于一把對抗HIV病毒的“萬能鑰匙”。但這種抗體的產(chǎn)出極為困難。
為此，科學家希望能夠找到一款疫苗，能在人體內(nèi)誘導bnAbs的生成。目前這一領(lǐng)域主要存在三種誘導bnAbs的策略，包括：（1）B細胞譜系疫苗設(shè)計，即從天然HIV感染者體內(nèi)分離出bnAbs，然后使用計算衍生的克隆譜系作為模板設(shè)計HIV疫苗免疫原；（2）種系靶向疫苗設(shè)計，首先刺激bnAbs前體B細胞，然后用一系列合理設(shè)計的增強免疫原，引導B細胞從原始的幼稚B細胞（或種系）狀態(tài)成熟，從而誘導bnAbs生成；（3）以表位為中心的疫苗設(shè)計，即利用基因工程手段，在體外合成HIV病毒的表位（epitope，能夠決定抗原特異性的化學基團，又稱抗原決定簇），直接作為疫苗使用。
不論哪種策略，誘導bnAbs的關(guān)鍵都在于如何用疫苗刺激那些稀有的能夠生成bnAbs的B細胞前體，即能否從未成熟的幼稚B細胞中挑選出一批有潛力的“精銳力量”完成進一步發(fā)育。這一步類似于一個“啟動”階段，難點在于，這批“精銳部隊”只占B細胞總數(shù)的百萬分之一！
“啟動”階段的重要性在種系靶向疫苗設(shè)計策略中體現(xiàn)得較為明顯。等“啟動”完成后，再使用與天然糖蛋白越來越相似的免疫原逐步加強，引導B細胞發(fā)生體細胞超突變，而bnAbs也將在這一過程中變得具抗原親和力，終達到有效抵抗入侵的HIV病毒的結(jié)果。
12月2日，在發(fā)表于Science的一篇文章“Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans”中，研究人員驗證了種系靶向疫苗設(shè)計策略的安全性和可行性，結(jié)果顯示，在接種了兩劑疫苗的36人中，有35人（97%）產(chǎn)生了抗體，且未發(fā)生嚴重的副作用。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
研究人員共招募了48名健康的參與者，其中18名參與者接受注射了兩劑低劑量的疫苗，18名接受兩針高劑量疫苗，其余12名接受兩劑安慰劑，兩次接種的時間間隔為8周。該疫苗旨在激活HIV VRC01類bnAbs的B細胞前體，VRC01是目前研究得比較多的一種HIV病毒廣譜中和抗體。
研究人員在參與者接種疫苗/安慰劑的前后20周時間內(nèi)，選擇不同時間點多次采集了參與者外周血單核細胞中的記憶B細胞和漿母細胞，以及通過淋巴結(jié)穿刺獲得的GC（germinal centers，生發(fā)中心）B細胞。通過表位特異性B細胞分選、B細胞受體測序以及生物信息學統(tǒng)計分析，研究人員發(fā)現(xiàn)：
在接受疫苗的36人中，97%的人在研究結(jié)束時產(chǎn)生了VRC01類bnAbs；
接受高劑量疫苗的參與者與接受低劑量疫苗的參與者相比，抗體水平略高；
所有48名參與者中，98%的人出現(xiàn)了輕微的副作用，多數(shù)在1-2天內(nèi)消失，與其他疫苗一致。
圖2 血液和淋巴結(jié)中VRC01類IgG B細胞的存在情況（圖源：[1]）
德克薩斯大學微生物學和免疫學系副教授Gary Kobinger評價以上結(jié)果表示：“這篇論文描述了我見過的較好的 HIV 疫苗接種 B 細胞免疫反應(yīng)?！辈贿^，根據(jù)產(chǎn)生的抗體水平，Kobinger預(yù)測，可能需要兩劑以上的注射才能預(yù)防感染。
Kobinger還對這種疫苗設(shè)計策略抱有極大的期望，認為該方法也能夠運用到開發(fā)其他快速變異病毒的疫苗中去：“如果它能成功，那將會成為疫苗學家武器庫中對抗高突變率病毒的一種新工具?！?/span>
此外，在今年1月，Moderna和國際艾滋病疫苗行動組織宣布，已經(jīng)開始了一種mRNA艾滋病疫苗的人體試驗，預(yù)計第1期臨床試驗將于2023年完成。強生公司與哈佛大學合作的復(fù)合疫苗三期臨床試驗的結(jié)果預(yù)計將在2022/2023年發(fā)布。中國疾病預(yù)防控制中心與美國國家過敏癥和傳染病研究所也基于雙方研制疫苗的良好互補性，簽署了合作備忘錄，開展中美HIV疫苗聯(lián)合臨床試驗。相信在國內(nèi)外科學家的多方努力下，安全有效的艾滋疫苗就在離我們并不遙遠的未來！
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