Nature子刊：發(fā)現(xiàn)一種特殊的基因突變，與兒童肥胖相關(guān)
眾所周知，肥胖與遺傳因素有關(guān)，但單基因?qū)е碌娜祟惙逝謱?shí)際上非常罕見，這些單基因通常是通過(guò)影響黑素皮質(zhì)素受體4（MC4R）通路，該通路主要調(diào)控食物攝入與能量平衡。MC4R激活基因位于下丘腦區(qū)域，它們激發(fā)飽足或不餓的感受。而干擾MC4R激活或發(fā)揮功能的變異，與饑餓感持續(xù)以及兒童期肥胖有關(guān)聯(lián)。
對(duì)這些單基因肥胖特征的檢測(cè)不僅有助于提高我們對(duì)人類肥胖機(jī)制的理解，還將指導(dǎo)新的靶向藥物的開發(fā)。
德國(guó)萊比錫大學(xué)的研究人員在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發(fā)表了題為：Aberrant expression of agouti signaling protein (ASIP) as a cause of monogenic severe childhood obesity 的研究論文。
該研究報(bào)道了與嚴(yán)重兒童肥胖有關(guān)的一種新的遺傳機(jī)制，基因重排將一個(gè) ASIP 基因拷貝放在了一個(gè)啟動(dòng)子旁邊，導(dǎo)致了 ASIP 基因高表達(dá)，而 ASIP 會(huì)抑制MC4R的激活，從而導(dǎo)致了肥胖。而這個(gè)與饑餓控制有關(guān)的基因異常表達(dá)導(dǎo)致的基因重排，在大多數(shù)肥胖的常規(guī)基因檢測(cè)中無(wú)法被檢測(cè)到。
通過(guò)研究一位患有嚴(yán)重肥胖的青少年女孩組織樣本，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種特定基因，刺鼠信號(hào)蛋白基因（ASIP），會(huì)在正常情況下本不表達(dá)該基因的細(xì)胞里高水平表達(dá)，這些細(xì)胞包括脂肪細(xì)胞、白細(xì)胞和由個(gè)體細(xì)胞重編程產(chǎn)生的下丘腦樣神經(jīng)元。
遺傳分析表明，基因重排將一個(gè) ASIP 基因拷貝放在了一個(gè)啟動(dòng)子旁邊，從而解釋了為何該基因在每個(gè)組織中持續(xù)高水平表達(dá)。這一已確認(rèn)的染色體重排的性質(zhì)，還意味著大多數(shù)常規(guī)肥胖的遺傳形式檢測(cè)都不會(huì)發(fā)現(xiàn)它。ASIP 會(huì)抑制MC4R的激活，因此在下丘腦細(xì)胞中非正常的 ASIP 表達(dá)為肥胖提供了可能的解釋。
研究團(tuán)隊(duì)隨后在超過(guò)1700名肥胖兒童的隊(duì)列中特別搜索這一重排，識(shí)別出4名攜帶者（3名女孩，一名男孩），并確認(rèn)了其中3人的 ASIP 過(guò)表達(dá)。這一觀察與肥胖遺傳小鼠（agouti小鼠）模型一致，這一模型中肥胖是由小鼠版本的 ASIP 異常表達(dá)引起的。但是，直到現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)了人類中與肥胖有關(guān)的涉及 ASIP 的類似突變。
研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在測(cè)試隊(duì)列中基因重排的頻率較高，需要在其他患者隊(duì)列中進(jìn)行額外的定向篩查。雖然在分離細(xì)胞中的這些實(shí)驗(yàn)支持他們的模型，研究團(tuán)隊(duì)指出，該研究尚未確認(rèn)患者腦中的 ASIP 表達(dá)和MC4R抑制。要確定地將基因重排與人類的肥胖相關(guān)聯(lián)，還需要進(jìn)一步在人類和動(dòng)物模型中進(jìn)行研究。
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